刘 晓，白玉盛，江 明，秦 兰，吴玉霞，刘 伟，马西虎

（新疆医科大学第一附属医院血液科，乌鲁木齐 830000）

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种骨髓衰竭性疾病，大多数是由于自身免疫攻击骨髓干、祖细胞，导致全血细胞减少［1］。其在起病形式、治疗反应及生存期方面有明显个体差异，具有异质性，为提高AA个体化治疗水平，其疗效预测尤为关键。目前，白细胞（WBC）、血小板（PLT）、中性粒细胞绝对值（ANC）、网织红细胞绝对值（ARC）等是常用预测AA的指标。平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）、红细胞体积分布宽度（red blood cell volume distribution width，RDW）反映了网织红细胞（reticulocyte，Ret）的增生代谢和红细胞生成情况，Ret与RDW相关［2］，可间接反映骨髓红系造血。其检测简便、客观、可重复性好，对AA诊断的敏感性为90.2%，特异性为94.1%［3］。早期 Marsh等［4］报道，MCV 是预测重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，SAA）患者抗淋巴细胞球蛋白 （ALG）治疗早期治疗反应的指标。近年来，国外研究发现高水平RDW与急重症、慢性透析患者死亡率及预后相关，为独立危险预测因子［5－6］。但将MCV、RDW应用于非重型再生障碍性贫血（non－severe aplastic anemia，NSAA）疗效预测，目前尚无报道。

表1 基线MCV、RDW与NSAA治疗反应比较［中位数（范围）］

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院自2009年9月至2013年1月初诊NSAA患者101例，符合张之南等诊断标准［7］，其中，男58例，女43例，年龄3～72岁，中位年龄26岁。排除诊断：（1）实验室或临床显示溶血证据；（2）阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）；（3）肝、肾系统原发性疾病；（4）脏器恶性肿瘤；（5）应激性高血糖、糖尿病、慢性高钠血症、酗酒；（6）怀孕或哺乳期妇女。

1.2 监测方法

1.2.1 血液样本检测 用含有乙二胺四乙酸二钾（EDTAK2）抗凝管抽取清晨空腹静脉血2mL，用日本希斯美康公司sysmex－XE－5000自动血液分析仪进行检测，采血后2h内完成。应用试剂均为原配试剂，每日用配套质控物进行室内质控监测，且高、中、低值均在质控范围内。本方法检测的正常参考区间 MCV为80～100fL，RDW－CV为11%～14.1%。

1.2.2 检测时间 治疗前和治疗3、6个月后。

1.2.3 疗效监测 血常规。

1.3 治疗方案

1.3.1 免疫抑制治疗 CsA联合雄性激素：CsA 3～5 mg·kg－1·d－1口服；司坦唑醇0.1～0.2mg·kg－1·d－1或十一酸睾酮2.0～4.0mg·kg－1·d－1口服。根据CsA血药浓度、血肌酐及肝功能调整药物剂量。

1.3.2 基础治疗 叶酸0.25～0.5mg·kg－1·d－1，维生素B1210μg·kg－1·d－1，每周1～2次。输血支持：维持患者血红蛋白（HGB）≥60g／L、PLT≥10×109／L。

1.3.3 维持治疗 患者均续以CsA联合雄性激素治疗6个月以上，每3个月随访1次，调整药物剂量。

1.4 疗效判定 根据张之南《血液病诊断及疗效标准》［7］，具体如下：（1）基本治愈：贫血、出血症状消失。HGB达120g／L（男）或100g／L（女），WBC 达4.0×109／L，PLT 达 100×109／L，随访1年以上无复发。（2）缓解（CR）：贫血、出血症状消失，HGB男性达120g／L，女性达100g／L，WBC达3.5×109／L，PLT也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。（3）明显进步（PR）：贫血、出血症状明显好转，HGB较治疗前1个月内常见值增长30g／L以上，并能维持3个月。判定以上3项疗效标准者，均应3个月内不输血。（4）无效（NR）：经充分治疗后，症状和血象不能达到明显进步者。死亡患者判定为NR。治疗有效为CR、PR例数之和，无效为NR及死亡患者之和。

1.5 随访 治疗3、6个月评估患者病情。随访终点2013年1月或死亡。

1.6 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件进行统计分析，组间率的比较采用χ2检验；疗效组间比较采用独立样本t检验，疗效多因素分析采用Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 NSAA患者临床特征 101例初诊NSAA患者治疗3个月39例患者获得治疗反应（39／101，38.6%）。治疗6个月52例患者获得治疗反应（52／101，51.5%）。中位随访时间265d，共4例患者死亡，因感染死亡2例（2%），出血死亡2例（2%）。

2.2 基线MCV、RDW与NSAA治疗反应的关系 NSAA患者治疗前MCV、RDW水平均高于正常值。治疗3个月，获得治疗反应患者治疗前的MCV水平与未获得者比较，差异无统计学意义（P＝0.137）。治疗6个月，获得治疗反应患者治疗前的MCV水平高于未获得者（P＝0.025）。获得治疗反应患者治疗前的RDW水平在治疗3、6个月时均低于未获得者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 MCV、RDW预测NSAA早期疗效的ROC曲线绘制根据治疗3、6个月时疗效对治疗前的 MCV、RDW进行ROC曲线绘制（图1、2）。MCV在治疗3个月曲线下面积0.620（P＝0.043），治疗6个月曲线下面积0.562（P＝0.286），其界值为100fL；RDW 在治疗3个月曲线下面积0.814（P＝0.000），治疗6个月曲线下面积0.747（P＝0.000），其界值为15.55%；预测准确度分别是MCV为62.4%、61.4%；RDW为70.3%、63.4%。

图1 RDW预测治疗3个月疗效的ROC曲线

图2 RDW预测治疗6个月疗效的ROC曲线

2.4 MCV、RDW界值与NSAA疗效 MCV≥100fL、RDW＜15.55%组治疗反应优于 MCV≥100fL、RDW≥15.55%组，MCV＜100fL、RDW＜15.55%组治疗反应优于 MCV＜100fL、RDW≥15.55%组，RDW≥15.55%组治疗反应不佳，见表2。

表2 MCV、RDW界值与NSAA治疗3、6个月疗效比较［n（%）］

表3 ARC患者的RDW与NSAA治疗反应［n（%）］

2.5 高基线ARC患者的RDW与NSAA治疗反应 对84例高基线ARC≥20×109／L患者，通过RDW界值分层比较治疗反应结果显示RDW＜15.55%组疗效好于RDW≥15.55%组，见表3。

2.6 NSAA疗效相关因素分析 单因素分析结果显示，性别、年龄、治疗前 HGB、PLT与患者早期疗效无关（P＞0.05），RDW、MCV、ANC和ARC水平均与患者早期疗效相关（P＜0.05），见表4。对上述4个影响因素进行多因素分析结果显示：RDW、ARC均是影响NSAA早期疗效的独立预后因素（表5）。

表4 单因素分析影响NSAA早期疗效指标

表5 NSAA早期疗效预测的多因素分析

3 讨 论

NSAA的临床过程是可变的，18.8%的成人和67%的儿童可进展为SAA或其他严重恶性血液疾病［8－9］，其能否获得长期生存，与获得早期治疗反应密切相关［10］，因而早期疗效预测是制订重要治疗策略的关键，为目前研究热点。

AA患者要获得免疫抑制剂的治疗反应，至少满足3个条件：（1）免疫机制介导的骨髓造血功能衰竭；（2）应用的免疫抑制剂的治疗方案能有效抑制异常免疫；（3）机体有残存的足够数量的造血干、祖细胞可恢复自身的造血功能。故在有效免疫抑制治疗下，患者能否获得治疗反应，主要取决于残存造血干细胞数量、质量，而直接精准评估造血干祖细胞质、量常受技术方面限制，且骨髓等检查均受取样误差等影响，临床实用性不强，目前现有的实验室参数，不能方便、准确预测疗效。MCV、RDW反映了红细胞体积的集中、离散程度。研究发现NSAA患者MCV、RDW高于正常人，目前机制尚不明确，可能与AA体内促红细胞生成素（EPO）水平增高，刺激残存幼红细胞快速增殖、成熟有关［11］。其上升、下降程度，与获得早期治疗反应明显相关。治疗3个月，获得治疗反应患者治疗前的MCV水平与未获得者无差异，说明MCV不能预测NSAA患者早期疗效。进一步以治疗前MCV 100fL、RDW 15.55%为折点值，预测NSAA治疗3个月可能获得治疗反应的灵敏度和特异性分别是MCV为61.5%和61.3%，RDW为76.9%和77.4%，进一步证实RDW较MCV更能准确预测NSAA的早期治疗反应。

此外，本研究发现，低界值RDW的NSAA患者经治疗后获得早期治疗反应的概率更高，有效治疗反应不仅表现在红系，还表现为三系不同程度恢复，表明RDW水平不仅反映骨髓红系造血，还反映造血干祖细胞残存程度。

Rosenfeld等［12］单中心研究122例ALG联合CsA治疗SAA报道，治疗3个月高ARC水平患者，5年生存率90%。Scheinberg等［13］研究316例ATG联合CsA治疗SAA结果，治疗前高ARC水平患者，治疗6个月更易获得治疗反应，而早期获得治疗反应预示骨髓残存较多造血功能，有足够造血干细胞支持血细胞恢复。与本研究结果治疗前高ARC水平更易获得早期疗效一致，且ARC与RDW互为正相关，均为独立影响早期疗效因素，进一步说明RDW能反映造血干祖细胞残存程度，预测NSAA早期治疗反应。

ARC是常用预测AA疗效指标，临床发现部分ARC≥20×109／L预测疗效良好患者，评价疗效为NR，预测存在缺陷。通过RDW界值对84例ARC≥20×109／L患者进一步分层研究治疗反应，结果显示RDW＜15.55%组疗效明显好于RDW≥15.55%组，进一步证实高界值RDW水平，预后不良，与Bazick等［5］报道一致。由此应用ARC参数预测疗效同时，结合RDW分层，能更准确预测NSAA早期疗效。

综上，MCV不能作为NSAA患者早期疗效的预测指标，RDW检测是一个简便、可重复性好、实用的预测NSAA近期疗效反应的方法，其联合网织红细胞绝对值参数，能更准确预测疗效。本研究主要基于临床资料的回顾性分析，观察病例数少，有待大宗病例行前瞻性研究，使上述结论得到进一步证实。对今后考虑加入RDW作为危险分层标志，有待进一步研究。

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