卢妙 洪牮 王森

2型糖尿病（DM2）作为危害老年人的一种慢性疾病，其常见的心血管并发症包括糖尿病心肌病。糖尿病心肌病的早期改变是患者的左室舒张功能减退，这也是DM患者心力衰竭和猝死的主要原因[1]。近年来研究发现，糖尿病患者体内出现多种蛋白质相互交联，产生非酶糖基化反应，生成大量晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）。晚期糖基化终末产物是糖尿病心肌病发生左室舒张功能减退的重要机制[2]。羧甲基赖氨酸（carboxymethyl ，CML）是AGEs中最主要的成分[3]。本文旨在研究CML与心脏舒张功能的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2007年《中国2型糖尿病防治指南》中T2DM的诊断标准，选取2013年12月-2014年8月在本院老年心血管科住院的60岁以上的2型糖尿病患者116例，其中男79例，女37例，平均年龄（81±12）岁。排除标准：（1）近1个月内出现糖尿病危急重症，如酮症酸中毒、糖尿病高渗状态；（2）具有心、脑、肾等器官的严重并发症。

1.2 方法

1.2.1 血液指标的检测 清晨空腹状态下抽取患者外周静脉血5 mL，其中3 mL予2%EDTA抗凝，3000 r/min离心15 min，分离血浆后-80 ℃冰箱保存。采用ELISA法测定患者血浆CML的浓度，ELISA试剂盒购于南京森贝伽生物科技有限公司。同时另2 mL用于检测糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）等血清指标。

1.2.2 左室舒张功能相关指标的测量 应用美国GE vivid7相控阵超声诊断仪，探头频率为1.7~3.4 MHz。选用专人操作，检查时患者取左侧卧位，常规行M型、二维超声及彩色多普勒超声心动图检查。测量指标包括：（1）二尖瓣频谱指标：二尖瓣血流频谱取心尖四腔切面，将取样容积置于二尖瓣口上1 cm处测量舒张早期（E）和舒张晚期（A）血流速度峰值，并计算E/A。（2）组织多普勒指标：切换至组织多普勒模式，取心尖四腔切面，取样容积置于二尖瓣环间隔侧和侧壁缘，根据平均值测量舒张早期运动速度峰值（E’），计算舒张早期血流速度与瓣环运动速度比值E/E’。所有指标要求连续测量3次，取平均值。

1.2.3 动脉硬化相关指标的测定 采用日本Colin公司的全自动动脉硬化测量仪VP-1000，将患者年龄、性别、身高、BMI等数据输入计算机分析测量动脉硬化的相关指标：肱踝脉搏波传导速度（baPWV），测量双侧肢体的baPWV进行统计计算。

1.3 统计学处理 选用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（±s）表示，计数资料以百分数表示，应用相关分析及多元回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各项检测及检查数据 116例患者的各项检测结果如下，CML（65.99±25.50）ng/mL，HbA1c（6.6±2.4）%，TC（4.7±0.8）mmol/L，HDL（1.1±0.5）mmol/L，LDL（3.0±1.1）mmol/L，TG（1.6±0.7）mmol/L，E/A（0.69±0.19），E/E’（11.59±3.45），baPWV（R）（1694±337）cm/s，baPWV（L）（1730±370）cm/s。

2.2 Spearman相关分析 分别对年龄、性别、HbA1c、血脂、CML与baPWV、E/A、E/E’进行相关分析显示，年龄、CML与baPWV、E/E’呈正相关（P<0.05）；与E/A呈负相关（P<0.05），见表1。

2.3 多元回归分析 经年龄、性别、HbA1c、血脂等参数调整后，CML与baPWV、E/E’呈正相关（P<0.05），与E/A呈负相关（P<0.05），见表2。

表1 Spearman相关性分析

表2 多元回归分析

3 讨论

晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）是葡萄糖等还原糖的醛基与体内多种蛋白质的氨基通过一系列复杂的非酶糖基化反应形成的不可逆产物[4]。糖尿病患者体内AGEs含量异常升高。这与糖尿病早期并发症如糖尿病心肌病的发生关系密切[5]。糖尿病患者异常增多的AGEs可以通过非受体依赖途径及受体途径参与动脉硬化的发生与发展[6]。非受体途径是指患者胞外基质合成增多，基质蛋白相互交联；对低密度脂蛋白进行氧化修饰。而受体途径是指AGEs 通过与其受体RAGE 结合后诱导产生氧化应激，促进炎症介质的释放。CML是晚期糖基化终末产物的主要结构成分和抗原决定簇，主要累积在巨噬细胞和泡沫细胞的胞浆，与动脉硬化密切相关[7]。

目前临床用于无创动脉功能检测的方法是测量动脉的脉搏波传导速度（pulse wave velocity， PWV），肱动脉-踝动脉脉搏波传导速度（baPWV）具有良好的精确性和可重复性，成为反应动脉僵硬度的早期敏感指标。baPWV>1400 mm/s，提示大动脉和外周动脉的硬度增大[8-10]。本研究发现老年糖尿病患者左右baPWV均>1400 mm/s，同时与年龄呈正相关，说明这些患者均存在动脉硬化改变，且随着年龄的增大，动脉硬化程度进一步进展，与既往发现相符[11-12]。老年糖尿病患者CML水平也与baPWV呈正相关，证实非酶糖基化与动脉硬化关系密切。

糖尿病患者在早期无明显临床症状时已经出现左室舒张功能减退，主要表现为射血分数正常的舒张功能不全。既往发现即使血糖控制良好且无其他并发症的2型糖尿病患者依然存在舒张期功能障碍，其中近30%发展为伴左心室充盈压增高的舒张功能严重受损[13]。近年来大量研究发现，晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）可以在糖尿病患者心肌间质沉积，引起室壁僵硬。主要途径为直接作用和间接作用。直接作用通过直接修饰细胞外间质蛋白造成胶原纤维交联增加；间接作用通过与其受体RAGE结合调节信号通道蛋白的合成与降解，导致心肌纤维化进展，促进心室舒张功能的减退。因此，晚期糖基化终末产物是糖尿病心肌病舒张功能不全的重要发病机制[14]。左心室室壁僵硬、松弛性减退时，常表现为E波降低，A波升高，E/A降低<1。心脏病患者，无论其左室射血分数和心脏节律状况，E’与E峰的检测分析与左心室充盈压相关。因此，E/E’为评价左室舒张功能更敏感的指标[15]。本研究发现，老年糖尿病患者E/A<1，E/E’升高，与年龄呈正相关，提示老年糖尿病患者存在左室舒张功能下降，并随着年龄增加而恶化。患者CML水平与E/A呈负相关，与E/E’呈正相关，提示非酶糖基化参与老年糖尿病患者左室舒张功能下降的过程，与既往研究结果相同[16]。

老年糖尿病人群CML水平的升高影响血管硬化过程的同时也导致左室舒张功能下降；非酶糖基化参与老年糖尿病心肌病过程。降低糖基化终末产物的生成可以作为减缓血管硬化、改善左室舒张功能的一种治疗手段，笔者将进一步研究。

[1] Bando Y K，Murohara T.Diabetes-related heart failure[J].Circ J，2014，78（3）：576-583.

[2] Bugger H，Abel E D.Molecular mechanisms of diabetic cardiomyopathy[J].Diabetologia，2014，57（4）：660-671.

[3] Campbell D J，Somaratne J B，Jenkins A J， et al.Diastolic dysfunction of aging is independent of myocardial structure but associated with plasma advanced glycation end-product levels[J].PLoS One，2012，7（11）：e49 813.

[4]孙成爱，朱鹏立.糖基化终末产物参与原发性高血压病血管重塑的机制研究[J].中国医学创新，2010，7（8）：191-193.

[5]刘敬，顺姜燕，安晓飞.血清糖基化终产物CML与2型糖尿病血瘀证患者微血管病变危险因素的相关性研究[J].江苏中医药，2010，42（2）：16-18.

[6] Forbes J M，Cooper M E.Mechanisms of diabetic complications[J].Physiol Rev，2013，93（1）：137-188.

[7] Gaens K H，Stehouwer C D，Schalkwijk C G.Advanced glycation endproducts and its receptor for advanced glycation endproducts in obesity[J].Curr Opin Lipidol，2013，24（1）：4-11.

[8] Ashor A W，Lara J，Siervo M，et al.Effects of exercise modalities on arterial stiffness and wave reflection： a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials[J].PLoS One，2014，9（10）：e110 034.

[9]赵亮，黄文军，刘俊明，等.原发性高血压患者脉搏波传导速度与尿微量白蛋白相关性研究[J].中国医学创新，2013，10（5）：26-27.

[10]刘桂清.冠脉慢血流患者的脉搏波传导速度和踝臂指数的变化及意义[J].中国医学创新，2014，11（8）：33-35.

[11] Zhang Y，Agnoletti D，Xu Y，et al. Carotid-femoral pulse wave velocity in the elderly[J].J Hypertens，2014，32（8）：1572-1576.

[12]符琴，王成.老年2型糖尿病患者超敏C反应蛋白与动脉硬化的相关性研究[J].中国医学创新，2013，10（4）：9-10.

[13]郑国营，吴铿.糖尿病心肌病舒张功能不全的研究进展[J].医学综述，2013，19（9）：1647-1649.

[14] Singh V P，Bali A，Singh N，et al.Advanced glycation end products and diabetic complications[J].Korean J Physiol Pharmacol，2014，18（1）：1-14.

[15] Pappachan J M，Varughese G I，Sriraman R，et al.Diabetic cardiomyopathy： pathophysiology， diagnostic evaluation and management[J].World J Diabetes，2013，4（5）：177-189.

[16] Chavali V，Tyagi S C，Mishra P K.Predictors and prevention of diabetic cardiomyopathy[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2013，20（6）：151-160.