冯振兴++++++吴惠良

[摘要] 医院制剂作为医院药学的重要组成部分，对临床医疗的开展发挥着积极的作用，本文例举了外用普通制剂通过添加稳定剂、对原处方进行优化、改进生产工艺等多种方法，来提高制剂的稳定性、改善其性状、提高疗效或提高生产效率。

[关键词] 外用普通制剂；处方或生产工艺；改进方法；研究

[中图分类号] R943[文献标识码] B[文章编号] 1674-4721（2014）06（b）-0150-03

Study on improving methods of prescription or production process of the external ordinary preparation

FENG Zhen-xing1 WU Hui-liang2

1.Center for Disease Control and Prevention of Zhangjiagang City in Jiangsu Province,Zhangjiagang 215600,China;2.Department of Pharmacy,the Third People′s Hospital of Zhangjiagang City in Jiangsu Province,Zhangjiagang215600,China

[Abstract] As an important part of hospital pharmacy,hospital preparations play a positive role for the development of clinical care.This article enumerated some different ways of adding the stabilizer,optimizing the original prescription and improving production process and so on to improve the stability of preparation improve their characters,improve curative effect and improve or production efficiency.

[Key words] The external ordinary preparation;Prescription or production process;Improving methods;Study

外用普通制剂在生产、储存、使用过程中，常出现配方不合理，药品性状或含量发生改变，治疗效果不理想等现象，需对制剂的处方或生产工艺进行改进。

外用普通制剂按分散系统，可分为溶液剂、胶体溶液、乳剂、混悬剂、气雾剂等，溶液剂、胶体溶液为热力学稳定结构，但有些主药易受光线、金属离子、氧气等因素的影响，导致制剂性状的改变或主药含量下降；乳剂、混悬剂为热力学不稳定结构，制剂质量更易受外界环境的影响。制剂的处方、生产工艺的改进，旨在提高稳定性、提高疗效或使生产操作简便。

1 添加稳定剂

1.1 添加金属离子络合剂和抗氧剂

复方间苯二酚洗剂是《中国医院制剂规范》西药制剂第二版收载的制剂，临床用于治疗真菌性皮肤病，该制剂在临床使用量较大。复方间苯二酚洗剂的主药为间苯二酚和液化苯酚，两者极易发生氧化，生成深褐色的对苯醌，随着间苯二酚、液化苯酚氧化物的增加，制剂的颜色也发生改变。《中国医院制剂规范》质量标准，其性状为淡黄色澄明液体。按照《药品管理法》的有关规定，制剂性状不符合规定，将被判为劣药。为此，在处方中加入0.03℅金属离子络合剂依地酸二钠和0.2℅抗氧剂亚硫酸氢钠[1]，可克服制剂存放过程中性状的改变，提高制剂的稳定性。

金属离子、氧及阳光是间苯二酚、液化苯酚氧化的催化剂，故在生产流程中避免使用任何金属器具：采用搪瓷容器、玻璃棒搅拌；采用棕色瓶子灌装，尽量减小液面以上的空间，减少每批次的生产量，加快流通速度，缩短储存时间。采取以上措施后，可确保制剂在有效期范围内符合制剂质量标准。

1.2 添加助悬剂和抗絮凝剂

炉甘石洗剂是《中国医院制剂规范》西药制剂第二版收载的品种，主药为炉甘石、氧化锌、薄荷等，具有收敛、保护作用，剂型为混悬剂。混悬剂遇到的普遍问题是稳定性。长时间放置后会沉淀，虽经振摇也不能恢复原有的状态。为了提高炉甘石洗剂的稳定性，根据Stokes定律：Vr=，提高混悬液稳定性的方法有减小固体颗粒的粒径、提高分散介质的黏度、降低固体微粒和分散介质之间的密度差等。遵循上述原则，对炉甘石洗剂处方进行优化[2]，加入适当的稳定剂：羧甲基纤维素钠、Tween-80 和三氯化铝，简单易行，能有效提高制剂的稳定性，适合工业化生产。

2 对原处方进行优化

2.1 使用恰当的乳化剂

甲硝唑乳膏是《中国医院制剂规范》西药制剂第二版收载的医院制剂，用于治疗痤疮及毛囊虫引起的皮肤感染。成品按《中国医院制剂规范》中的规定进行检验，甲硝唑含量偏高，同时国内没有药用标准的三乙醇胺，不利于制剂质量的控制，故对甲硝唑乳膏的处方进行优化[3]：以浓氨液代替三乙醇胺。按新处方制备的甲硝唑乳膏，不仅质量可控、性质稳定，使原辅料符合药用规定的标准，而且提高了甲硝唑含量测定的准确性。

2.2 使用合适的赋形剂

《浙江省医疗机构制剂规范》（2005版）中收载的硅油乳膏，主药为二甲基硅油，辅料为硬脂酸、石蜡、甘油、三乙醇胺、羟苯乙肢及纯化水。其已被广泛地应用于皮肤科，对皮肤具有较好的润滑和保护作用，不影响皮肤呼吸和药物的释放，但按制剂规范制成品比较稠密，外观不细腻、不利于在皮肤上的涂抹；故对制剂处方、配制工艺进行改进[4]：将处方中的石蜡用白凡士林替代，其他组分不变，即可制得洁白有亮泽的细腻乳膏，成品柔软，易涂布；该乳膏原生产工艺是将加温后的油相缓缓加入同温度的水相，进行乳化，在实际工作中发现油相无法完全倾入水相（因为油相最后会因温度降低，在桶壁凝结出簿簿的一层油相），采用水相缓缓加入到油相可以解决上述问题，且因为外相的转相，所制得的w/o/w型乳膏更为细腻亮泽：将水相缓缓加入油相中，刚开始时由于水相量少，体系形成w/o型乳液，但随着水相的不断加入，使得油相无法包住水相，只能发生转相，形成o/w型乳膏。在转相发生时，乳化体表现为界面张力急剧下降、黏度明显下降，因而制得的乳膏稳定、颗粒均匀、细腻。

2.3 添加适宜的辅料

复方苯甲酸软膏在临床上用于软化患部角质，治疗皮肤真菌感染，如手足癣、体癣、股癣等；10%硫磺软膏在临床上用于治疗脂溢性皮炎、体癣、花斑癣、疥疮等症，但在实际应用中，发现角质化较厚并伴有其他细菌感染的部分患者，治疗效果不明显，为使处方组成更趋合理，在原复方苯甲酸软膏和10%硫磺软膏处方中加入2%苯酚、1%樟脑，羊毛脂增加10%[5]；改进后的两种处方不仅增加了薄荷脑、樟脑的止痒作用，而且薄荷脑、樟脑的共熔液与凡士林有较好的相溶性，制剂在配制容易搅匀，增加了羊毛脂的用量，可进一步增强软化患部角质的作用，促进药物的透皮吸收，使制剂的效果得到明显提高。

2.4 调整药物的用量

硫代硫酸钠涂剂是《中国医院制剂规范》收载的手术室常用制剂之一，术前备皮先用3%的碘酊在手术部位消毒，然后用硫代硫酸钠涂剂脱碘。通过理论计算并结合实际应用发现，调整原处方中硫代硫酸钠、蒸馏水和乙醇用量[6]制得的制剂临床疗效更好，脱碘更迅速、彻底，对皮肤几乎无刺激，因为适当增加处方中硫代硫酸钠的含量（将硫代硫酸钠含量从0.3%增加到2.0%），将使碘与硫代硫酸钠的氧化还原反应更充分、完全，故使脱碘作用更为迅速、彻底，同时将蒸馏水的用量从26%提高到40%，脱碘反应过程生成的碘化钠会溶于水，用棉球擦拭皮肤，在去掉水分的同时，碘化钠也会被带走，进一步促进脱碘反应的进行。乙醇用量比原处方减少14%，不仅使硫代硫酸钠涂剂的成本降低，更减小了对皮肤的刺激性。

3 改进生产工艺

3.1 调整处方中药物的溶解次序

呋喃西林溶液是《中国医院制剂规范》第二版收载的外用溶液剂，是局部抗菌药，临床用于多种革兰氏阳性及阴性细菌引起的耳、鼻、皮肤疾病的治疗。因呋喃西林在水中溶解度极小，仅为1∶4200，按原生产工艺方法：取呋喃西林、氯化钠、苯甲酸钠溶解于适量的热蒸馏水中，过滤，自滤器加蒸馏水至足量，搅匀，操作繁琐、费时，不适合于医院大量制备；改进后的生产工艺为[7]：取氯化钠、苯甲酸钠加入适量蒸馏水中，溶解，然后加入呋喃西林，配成浓呋喃西林溶液，在剧烈搅拌下，趁热将浓呋喃西林溶液加入约全量的85%蒸馏水中，滤过，自滤器上加蒸馏水使成全量，制得的成品性状、含量都符合药品的规定。先将苯甲酸钠溶解，可利用苯甲酸钠的助溶作用，提高呋喃西林在水中的溶解度（1∶3000），大大缩短了制备时间，适合大量制备。

3.2 利用难溶药物的特殊性缩短生产时间

炉甘石薄荷脑洗剂在《中国医院制剂规范》的制备方法，需将过筛后的炉甘石、氧化锌加适量蒸馏水研成糊状；要用研磨设备才能完成，常用的乳钵只能少量多次研磨，操作繁琐，费时费工。改进后的生产工艺[8]是根据炉甘石、氧化锌都为不溶于水的亲水性药物，能被水润湿，直接将过筛后的炉甘石、氧化锌粉撒布在水面上，药品被水湿润后沉入水中，然后搅匀，用此方法制备炉甘石薄荷脑洗剂，操作简便、省时省工、制剂质量稳定。

4 结束语

医院制剂作为临床用药的补充，具有价格低、疗效好、剂型全、周转快等特色[9]，可及时、有效地满足临床对不同患者的特殊用药需求。医院制剂生产过程中常会遇到一些难以预料的问题，但只要细致地分析原因，查找根源所在，就能妥善地处置问题，确保制剂的安全、稳定、有效。

[参考文献]

[1]冯振兴.复方间苯二酚洗剂防色变处方及工艺[J].抗感染药学，2008，5（1）：5，64.

[2]喻樊.炉甘石洗剂处方优化[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（1）：1-3.

[3]兰顺，符翠莉，叶冬梅，等.甲硝唑乳膏的处方改进优化及稳定性考察[J].中国药业，2004，13（9）：54-55.

[4]陈新建，廖阳.硅油乳膏的处方、工艺改进及质量控制[J].西北药学杂志，2009，24（1）：52-53.

[5]许振平.复方苯甲酸软膏和10%硫磺软膏两种制剂配方的改进[J].江苏药学与临床研究，2004，12（1）：63-64.

[6]安秀梅，王丽媛，刘丽萍，等.硫代硫酸钠涂剂的处方改进[J].中国药房，2007，18（25）：1970-1971.

[7]徐学君，徐德琴，汪滢，等.呋喃西林溶液制备方法的改进[J].武警医学院学报，2007，16（3）：313.

[8]韦仕勇.炉甘石薄荷脑洗剂制备方法的改进[J].中国药师，2004，7（5）：395.

[9]方建国.医院制剂再注册后的发展方向[J].中国药房，2008，19（1）：31-34.

（收稿日期：2014-03-05本文编辑：许俊琴）