任成山 赵晓晏

埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)可以引起人类和灵长类动物共患的传染病，即埃博拉出血热(Ebola hemorrhagic fever, EBHF)，是一种烈性的病毒感染引起的传染性疾病[1-3]。EBOV有很高的病死率，可高达50%～90%之间，此病于20世纪70年代中期在苏丹南部和扎伊尔，即现在的刚果(金)的埃博拉河地区首次爆发，被感染的患者病死率颇高，而引起医学界的高度关注。EBOV属于丝状病毒科族(Filovirdae)，为非节段的单股负链RNA病毒，是一种十分罕见的病毒，因在苏丹南部和扎伊尔埃博拉河地区发现，故“埃博拉”由此而得名。世界卫生组织(WHO)已将埃博拉病毒列为对人类危害最严重的病毒之一，生物安全第四级(biosafety level 4)病毒，艾滋病防护为3级，严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)防护为3级，级数越大防护越严格[5-8]。EBOV潜伏期约为2～21 d，但通常只有5～12 d。

一、EBOV的形态及分类

EBOV属于丝状病毒(Filovirius)，是长丝状体，单股负链RNA病毒，有18 959个碱基，分子量为4.14×106，EBOV形态多样，病毒颗粒直径大约80 nm，大小100 nm×(300～1500)nm，平均1000 nm。感染能力较强的病毒一般长(665～805)nm左右，有分支形、U形、6形或环形，分支形较常见。有一个螺旋状的核衣壳，外有包膜，膜外还有一层约10 nm长的突起[9]。目前所发现的EBOV分四种亚型：①扎伊尔埃博拉病毒(Zaïreebolavirus, ZEBOV)；②苏丹埃博拉病毒(Sudanebolavirus, SEBOV)；③科特迪瓦埃博拉病毒(Cted′lvoireebolavirus, CDEBOV)；④莱斯埃博拉病毒(Restonebolavirus, REBOV)。不同属种的EBOV对人类的毒力强弱亦不尽相同。人感染ZEBOV后病死率最高达88.8%；SEBOV次之；COEBOV对黑猩猩有致病性，对人的毒力弱；REBOV在非人灵长类中有致死性，但人感染不发病，见图1～2。

图1 埃博拉病毒结构

图2 埃博拉病毒生物性状

EBOV在室温内稳定，60 ℃时1 h大部分病毒可被灭活，对紫外线、γ射线、甲醛、次氯酸、酚类等消毒剂和脂溶剂均敏感。

二、EBOV的分子结构

EBOV全长18.9 kb，每个病原体是由链状的负链核糖核酸病毒粒子构成。3′端没有多聚腺酸化，5′端也没有加帽(capping)。基因组编码7个结构蛋白和1个非结构蛋白。基因顺序是：3′端-NP-VP40-GP/sGP-VP30-VP24-L-5′端，两端的非编码区含有重要的信号的调节病毒的转录、复制和新病毒颗粒的包装。因缺少相应的蛋白，基因组本身并不具备感染性，其中一种蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，是病毒基因组转录成信使RNA所必需的酶，对病毒基因组的复制起重要作用[10]。

转录起始位点为3′端-CUNCNUNUAAUU-5′，转录终止位点为5′端3′-UAAUUCUUUUUU-5′。NP基因大约定位在基因组的3′末端，被一个前导序列所引导，该基因编码区长2217个碱基，编码737个氨基酸的蛋白质。VP35可抑制Ⅰ型干扰素，在RNA的合成中起重要作用，功能类似非节段负链RNA病毒的P蛋白。VP40是一种基质蛋白，有助于病毒样颗粒(virus-like particles, VLPs)在细胞中表达，并在宿主细胞出芽过程中起重要作用。

三、EBOV流行病学

EBOV自1976年首次发现以来，1976年6～11月，苏丹南部共发病284例，死亡151例(53.2%)，1976年9～10月在民主刚果(前扎伊尔)共发病318例，死亡280例(88.1%)；1979年在苏丹的恩扎核地区发病33例，死亡22例(66.6%)。1995年在民主刚果基奎特市发病315例，死亡245例(77.8%)，1996年2月至1997年1月在加蓬北部发病60例，死亡45例(75.0%)；2000年8月至2001年1月在乌干达北部共发病425例，死亡224例(52.7%)；2002年12月至2003年4月，刚果共和国发生143例，死亡128例(89.5%)，2005年5～6月，在刚果(金)发病12例，死亡 9例(75.0%)；2014年，在西非国家几内亚、利比利亚、塞拉利昂的EBOV蔓延速度惊人、肆虐，截至2014年8月中旬，西非四个国家共发病2127例，死亡1145例(53.8%)，见图3。

图3 埃博拉疫情分布

此次EBOV爆发的源头可能为几内亚一名两岁男童[6]，多数学者们称为“零号患者”。大约8个月前，该男童出现发热、呕吐、严重腹泻和黑便症状，于发病后4 d即2013年12月6日死亡。随后，男童的母亲于12月13日发生出血热症状后死亡。16 d后即12月29日，男童的3岁姐姐出现发热、呕吐等症状后死亡。于2014年1月1日，男童的奶奶同样出现EBOV感染症状后死亡。由于该男童村庄的人出席男童奶奶的葬礼，而将EBOV带回他们的生活人群中，这可能成为病毒迅速蔓延至其他村镇的原因之一。但目前仍不知该男童是如何感染EBOV。

四、EBOV传播途径

1. 接触性传播： ①直接接触EBOV感染者的血液、体液、分泌物、呕吐物、排泄物是本病最主要的传播途径，患者和带病毒的临床感染者通过接触而传播；②EBOV自急性期至死亡前血液中均可维持很高的病毒含量；③院内传播是导致EBOV暴发流行的重要因素[11]。

2. 气溶胶传播： 吸入感染性的分泌物、排泄物是EBOV另一重要的传播途径。用恒河猴、猕猴作为感染EBOV实验动物，含有感染动物分泌物、排泄物的飞沫通过空气传染给了正常猴，证实了气溶胶在EBOV传播中的作用[12]。

五、发病机制和病理

EBOV进入机体后，在局部淋巴结首先感染单核细胞巨噬细胞和其他单核吞噬系统的细胞(mononuclear phagocytic system, MPS)。当病毒释放到淋巴或血液中，引起肝脏、脾脏以及全身固定的或移动的巨噬细胞感染。感染的MPS细胞同时被激活，释放大量的细胞因子(cytokine)和趋化因子(chemokines)。血管内皮细胞通透性增加，诱导表达内皮细胞表面黏附和促凝因子，以及组织破坏后血管壁胶原暴露，释放组织因子等，最终导致弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)。

主要病理改变：皮肤、黏膜、脏器出血，在很多脏器可以见到组织灶性坏死，以肝脏、淋巴组织最为严重。肝细胞点灶样坏死是本病最显著的特点、可见小包涵体和凋亡小体。

六、EBOV临床特征

潜伏期约为2～21 d，一般为5～12 d。EBOV为急性起病，主要临床表现为高热、畏寒、头痛、肌痛、恶心、眼结膜充血及相对缓脉。2～3 d后可出现呕吐、腹部疼痛，腹泻、血便等表现，半数以上患者伴有咽痛及咳嗽。发病后第4～5 d进入极期，EBOV患者可出现神志改变，如谵妄、嗜睡等，重症患者在发病数日内可出现咯血，如鼻、口腔、结膜下、消化道、阴道及皮肤出血或血尿，于发病第10天为出血高峰，50%以上的患者发生严重的出血，并可因出血、肝肾功能衰竭及致死性并发症而导致患者死亡，90%的患者在发病后第12天内死亡。致死原因主要为出血、低血容量休克或多器官功能障碍综合征。

EBOV患者最为显著的临床表现为低血压、休克和局部浮肿，以及DIC表现，血清电解质紊乱及酸碱平衡失调。EBOV患者在病程5～7 d时可出现麻疹样皮疹，数天后皮疹可消退并脱屑，部分患者可较长期地留有皮肤的改变。EBOV轻症患者，于发病后两周内可康复。

七、实验室检查

1. 一般检查： 血常规：早期白细胞总数减少，患病第7天后上升，并出现异型淋巴细胞，血小板可减少。尿常规：早期可出现蛋白尿。生化检查：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)升高，且AST升高>ALT。

2. 血清学和病原学检查：血清IgM、IgG抗体检测，采用ELISA法，采用RT-PCR等核酸扩增方法检测，一般发病后一周内的患者血清中可检测致病毒核酸；采集发病一周内患者血清标本，用绿猴肾细胞(Vero)细胞进行病毒分离；EBOV高度危险，病毒相关实验必须在ESL-4实验室进行。

八、诊断和鉴别诊断

1. 诊断依据

(1)流行病学资料：来自于疫区，或3周内的疫区旅行史，或有与患者、感染动物接触史。

(2)临床表现：起病急、发热、出血、结膜充血、皮肤瘀斑或紫斑、血便及其他出血症状；头痛、呕吐、恶心、腹泻，全身肌肉或关节疼痛等。

(3)实验室检查：病毒抗原(+)；IgM抗体(+)；恢复期IgG抗体比急性期4倍以上增高；从患者标本中检出EBOV RNA；从患者标本中分离出EBOV。

2. EBVO的诊断

EBOV的诊断依据流行病学史、临床表现和实验室检查。

(1)疑似病例：具有上述流行病学史和临床表现。

(2)确诊病例：在疑似病例基础上具备诊断依据中实验室检查任一项检测阳性者。

在诊断本病过程应与弥堡出血热、克里米亚刚果出血热、拉沙热和肾出血综合征出血热等病毒性出血热；伤寒、恶性疟疾；以及病毒性肝炎、钩端螺旋体病、斑疹伤寒、单核细胞增多症等相鉴别。

九、EBOV治疗

1. 一般治疗： 对于EBOV的治疗主要是对症和支持治疗，注意纠正水、电解质紊乱及酸碱平衡失调，预防和控制出血，控制继发性感染，治疗急性肾功能衰竭和DIC等并发症。对于EBOV明确诊断的患者，应立即隔离，绝对卧床休息，少渣易消化的半流质饮食，高维生素及保证充分热量。保持血液中氧元素的含量。

2. 病原学治疗： EBOV是病毒传染所致，抗病毒治疗至关重要，利巴韦林等抗病毒治疗，效果不肯定，干扰素也无确切疗效，凝固干扰素似乎可以起一些作用，但凝固干扰素在人体的效果如何尚不明确。

3.EBOV疫苗注射，目前还未研制出有效的用于EBOV疫苗，因为EBHF康复者的血清也没有太大的作用，甚至有可能带来不利的影响。

4. 补液治疗： 合理充分补液，维持水电解质和酸碱平衡至关重要，如补充平衡盐液，维持有效血容量，加强胶体液的补充，如人血白蛋白、低分子右旋糖酐等，预防和治疗低血压性休克。

5. 肾功能衰竭的治疗： 对于肾功能衰竭患者应尽早采用血液净化治疗。

6. 保肝治疗： 可采用甘草酸二铵胶囊，还原型谷胱甘肽等。

7. 出血的治疗： 止血和输血，新鲜冰冻血浆补充凝血因子，预防DIC。

8. 控制感染： 及时发现和评估是否有继发性感染，同时根据细菌培养和药敏结果选用抗生素。

9. 关于EBOV的新药研发和应用： WHO宣布埃博拉疫情暴发，全球进入紧急卫生状态，要求必须争得患者同意，可采用新近研发的抗EBOV新药“Zmapp”。Zmapp主要是由多种抗生素组成，它可以攻击EBOV表面白蛋白质。但新药疗效并不确切。

10. 中医中药治疗： 中医认为EBOV为“伤寒”少阴病，并且分为四期：①发病初期为少阴太阳并病；②吐利期为少阴太阴并病；③出血期为少阴及阳蓄血并病；④厥脱期为少阴厥阴并病。治疗休克后期多为四逆汤、通脉四逆汤证。组方时可参考《内经》：“岁宜咸以耎之，而调其上，甚则以苦发之；以酸收之，而安其下，甚则以苦泄之”。

十、EBOV预后

EBOV预后不良，病死率颇高。

十一、预防性措施

1. 加强输入性EBOV的监控： 及时发现和隔离控制输入性病例是有效控制传染源的关键。

2. 监控前往非洲疫区的旅游者： 对前往非洲疫区的旅游者和医疗卫生工作人员进行防病知识宣教，在医院接触EBOV患者时要提高警惕意识，做好个人防护。

3. 密切关注EBOV的流行动态： 加强国际信息交流与合作，尤其要高度关注曾出现过EBOV流行的地区。

4. 做好医院内感染控制: 由于接触EBOV感染物是主要的传播方式，因此，与患者接触时要戴口罩、手套、眼镜、帽子与防护服，防止直接接触患者的感染物。

5. 严格消毒患者的排泄物及感染物品： 对EBOV患者的分泌物、排泄物要严格消毒，可采用化学方法处理；具有传染性的医疗污物，可用焚烧或高压蒸汽消毒处理。

人的皮肤、黏膜暴露于可疑EBOV患者的体液、分泌物或排泄物时，应立即用肥皂水清洗，也可用恰当的消毒剂冲洗。搞好医院内消毒隔离，防止医院内感染是预防EBOV流行的重要环节，应坚持一人一针一管一消毒或使用一次性注射器。

十二、理性和科学认识EBOV

虽然EBOV病死率高，人们颇感担优，但EBOV不会在中国大规模传播，因为“埃博拉”的杀伤力不会像SARS那样大，SARS通过呼吸系统传播，例如咳嗽、打喷嚏；而埃博拉主要通过体液传播，且传播能力有限，在社区暴发的可能性较低。埃博拉患者在发病后短期内(2～3 d)病情已很严重，患者很难“到处走动”传播病毒，因此对世界其他地区来说，病毒传播区限性也很低，因此人们不必恐慌。但一定要提高对本病的理性和科学认识，特别是注重预防。而且根据目前的科技能力，抗EBOV新药及疫苗在不久的将来，定会研制出来。

参 考 文 献

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2 Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever[J]. Lancet, 2011, 377(9768): 849-862.

3 Shoemaker T, MacNeil A, Balinandi S, et al. Reemerging Sudan Ebola virus disease in Uganda, 2011[J]. Emerg Infect Dis, 2012,18(9): 1480-1483.

4 UNAIDS (2013) Uganda AIDSinfo. Available:: Accessed 2013 Jul 11.

5 World Health Organization. Global alert and response: Ebola virus disease (EVD). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2014. Available at http://www.who.int/csr/don/archive/disease/ebola/en.

6 Baize S, Pannetier D, Oestereich L, et al. Emergence of Zaire Ebola virus disease in Guinea-preliminary report[J]. N Engl J Med, 2014, DOI: 10.1056/NEJMoa1404505.

7 World Health Organization. Ebola viral disease: fact sheet. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2014. Available at http://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs103/en.

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12 Guindon S, Dufayard JF, Lefort V, et al. New algorithms and methods to estimate maximum-likelihood phylogenies: assessing the performance of PhyML 3.0[J]. Syst Biol, 2010, 59(3): 307-321.