曾晓露 熊鸿燕 叶诗洋 王太武

囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)是一种外分泌腺功能紊乱的常染色体隐性遗传性疾病，主要由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)基因突变引起[1]。该病可累及呼吸、消化、内分泌、生殖等多个系统，其临床表现随年龄的不同而有所不同，新生儿期主要表现为胎粪性肠梗阻、持续黄疸、肠闭锁等；婴儿期主要为发育不良、金黄色葡萄球菌肺炎等；儿童期主要表现为远端肠梗阻、慢性鼻窦炎或鼻息肉、慢性胰腺炎、肝病等；青年期和成年期主要为支气管扩张、咯血、门静脉高压症、变应性支气管肺曲霉病、无精症等[2]。除此之外，在任何年龄都可能出现杵状指、咸味皮肤、咳嗽、咳痰、呼吸道分泌物粘性铜绿假单胞菌的分离、低氯性代谢性碱中毒等。其中反复急进性的肺部感染为其主要的致死原因[3]。

据报道，该病好发于欧美白色人种，发病率约为1/3000[4]。欧美国家早在1985年就开始对CF实行新生儿筛查，在美国CF基金会(US CFF)、欧洲CF协会(ECFS)等组织的推动下，现今已在美国、英国等国家实现了全面的新生儿筛查，建立了多中心的观察队列，这对于CF患者的早发现和早治疗起到了积极作用。相反的，在非洲及亚裔人群中，CF被认为极为“罕见”，仅日本有报道CF的估计患病率为1/350 000，但这一数据是根据日本的病例报告和同时期新生儿出生率估算得到，准确性不得而知[5-6]。在中国，由于新生儿CF筛查实验及汗液实验未普及，大陆地区从1975年至今，除去资料不完整或缺乏确切诊断证据者外，仅报道26例CF患者[7]。但CF相关的临床症状，在中国人群中并不罕见，例如新生儿的胎粪性肠梗阻，儿童的慢性胰腺炎，肝病，成年人的支气管扩张，无精症等，这些疾病有很大一部分病因都不明确，是否与CF有关，已有研究者对此提出了疑问，但准确结论还有待进一步研究[8-9]。

本研究基于欧美国家已对CF建立了多个大样本的研究队列，且队列研究为观察性研究中论证强度最高的研究方法，故选取CF的队列研究进行系统评价；同时因为反复肺部感染导致的肺功能不全是80%以上的CF患者的死亡原因[3]，故本次系统评价主要针对呼吸系统进行，旨在对近5年CF在世界范围报道病例的分布情况、临床症状、肺部细菌的感染及耐药情况做一描述，从而提高在CF研究尚不足地区的临床医生对该病的认识，帮助世界各地CF患者及早认识发觉此病，并展开合理治疗，提高生存率和生活质量。

资料与方法

一、检索策略

选择PubMed、Medline(via OvidSP)、Embase、Web of Science和the Cochrane Database 5个数据库进行检索(检索时间为2008年5月至2013年5月)。检索的主题词为：“cystic fibrosis”, “cohort study”； 限制条件为：“published in the last 5 years”, “humans”。用Endnote软件对检索到的文献进行管理并去重。

二、纳入、排除标准

在文献纳入过程中，由2位研究者独立进行审核，如有异议的，由2位研究者讨论决定纳入与否，以保证研究质量。

根据研究类型与疾病特点，文献纳入与排除标准从文献类别、样本量、诊断标准等方面确定：

1. 研究类型：队列研究，或者所使用的患者资料为前瞻性收集的观察性研究；排除综述、病例报告、或动物实验。

2. 文中病例的样本量大于等于20例。

3. 文中CF有明确的诊断标准、确诊方法或数据来源于以前已发表的CF队列数据库。

4. 排除非英文的文献。

三、资料提取及分析

由2位研究者按照设计好的提取表格独立进行资料提取，内容包括：发表的国家、年限、发表病例数、病例性别与年龄、研究类型、CF临床特征、CF肺部疾病的相关症状、CF肺部感染的相关细菌及耐药情况。

运用EXCEL2007对提取的信息进行储存分析，并运用ArcGIS10.0软件进行作图。

结 果

一、文献检索结果

初步检索出584篇相关文献，通过阅读文章题目、摘要排除179篇文献，剩余文献阅读全文，按照纳入排除标准进行筛选，最终纳入260篇文献，见图1。

图1 文献纳入排除流程图

二、病例基本特征及发表文献的分布

本次系统评价一共纳入的260篇文献，总共包含260 879例CF患者病例(由于一些文献的病例来自于同一个队列数据库，而他们的纳入排除标准又有部分重叠，不能进行区分，故本次研究提及的病例数为发表病例数，并不是绝对病例数)。这些病例的年龄2个月～63岁，平均年龄18.7岁；男女比例为1.05︰1(95 876男/90 756女)。由于有些文献只给出了病例的平均年龄和年龄范围，我们没能得到病例的年龄分布数据。

CF在多个国家均有报道，按照方法中的纳入标准，本研究选取了近5年CF队列研究且病例数大于20的文献，以保证病历资料的准确性和代表性，最后纳入的260篇文献，分别来自于21个国家(图2)。其中86篇文献218 679病例来自于美国，37篇文献15 436病例来自于英国，20篇文献7825病例来自于加拿大，24篇文献2700病例来自于法国，18篇文献2341病例来自于澳大利亚，13篇文献3235病例来自于德国，11篇文献3324病例和1119病例分别来自于意大利和荷兰。

图2 260篇发表文献的世界分布情况

三、诊断标准及临床表现

CF是一种多器官的全身性疾病，临床表现变异很大，不同年龄、不同个体表现都可能不同，这对CF的诊断造成了一些困难。美国CF基金会、欧洲CF协会、CFF协作组和WHO都发表有相应的诊断指南[10-12]。

在本次的系统评价中，综合各种诊断标准，我们使用的诊断标准如下：有1个或多个CF的典型临床表现(胰腺或汗腺功能异常、呼吸道疾病、无精症等)，合并2次以上汗液实验阳性(汗液氯离子浓度>60 mmol/L)，或者合并2个致病性CFTR突变位点。

由此诊断标准纳入文献后，归纳出病例的主要临床表现为以下4个方面：胃肠道症状、呼吸系统症状、内分泌疾病和生殖系统疾病，见表1。具体的151 948例 (58.24%)表现出CF肺病，其中最主要的是慢性呼吸道感染，其他还包括支气管扩张、肺不张、呼吸衰竭等；3 3185例 (12.72%)患有胰腺功能不全；3938例 (1.51%)患有CF相关的糖尿病；2389例 (0.92%)患有CF相关的肝病，特别是胆汁性肝硬化；2205例 (0.85%)患有胎粪性肠梗阻(病例都为婴儿期患此病)；1136例(0.44%)患有鼻窦疾病，包括鼻窦炎和鼻息肉；92例(0.04%)患有无精症。CF的相关症状除以上一些外，还有许多，例如骨质疏松、慢性腹泻、营养不良等症状在一些文献中也有叙及，因病例数太少，未做统计。

注：CF：囊性纤维化

四、CF肺部常见症状

对260篇文献中提及肺部症状的22篇文献进行总结，发现CF肺部常见症状依次为：细菌持续定植于气道、慢性咳嗽咳痰、喘息、胸闷、呼吸困难、咯血、发绀、杵状指。实验室检查多表现为FEV1下降和SaO2下降。影像学检查多表现为支气管扩张、肺浸润影和空气陷闭征，见表2。

表2 CF肺病报道的主要症状、体征、实验室检查

注：CF：囊性纤维化

五、肺部细菌感染及耐药情况

本次系统评价显示，CF相关的肺部病原菌主要包括铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa, PA)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus, SA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus, MRSA)、洋葱伯克杆菌属(burkholderiacepacia, BC)、嗜麦芽寡养单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia, SM)、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenza, HI)、烟曲霉菌(aspergillusfumigatus, ASP)、氧化木糖无色杆菌(achromobacterxylosoxidans, AX)和肺结核分支杆菌(nontuberculousmycobacteria, NTM)。其中PA和SA为最主要的病原菌，分别以97 156例和49 578例占总病例数的37.24%和19.00%；MRSA占2.67%。ASP是本次统计的唯一真菌，感染病例占总病例的1.01%。其他格兰阴性杆菌——BC、SM、HI、AX、NTM分别占到1.81%、1.18%、1.38%、0.66%和0.02%。PA对多种抗生素耐药，包括阿米卡星、 氨曲南、 头孢吡肟 、孢他啶、环丙沙星 、粘菌素、美罗培南、庆大霉素、亚胺培南、氧氟沙星、哌拉西林、他唑巴坦、替卡西林-克拉维酸；SA主要对阿奇霉素耐药；而MRSA对环丙沙星、克林霉素、红霉素、庆大霉素、利福平都耐药；ASP对抗真菌药伊曲康唑产生耐药，见表3。

注：“+”为病原菌有耐药情况，“-”为病原菌没有耐药情况

讨 论

本研究所作系统评价显示，在260篇文献关于囊性纤维化的队列研究中，发表报道前5位的国家依次为美国、英国、加拿大、意大利和法国，一方面可能由于在这些国家CFTR突变基因携带人群数量大，另一方面可能由于这些地区的人们对CF的重视程度高，国家资金投入大，对CF的研究工作处于国际先进水平，诊断治疗技术都处于领先地位，有利于CF的检出。

CF的发表文献在各大洲的分布是不平衡的，在统计出的21个国家中，除以色列为亚洲国家外，其余都为欧美国家。发表病例数在这些国家中的分布也是不平衡的，美国的发表病例数占总发表病例数的84%，居于第一位。这可能是因为美国为开展新生儿筛查最早的国家，CF队列建立和病案管理较为全面，这也说明了对CF的重视与投入程度，直接影响着CF的检出率。

CF的临床表现以肺部疾病为主，特别是反复进行性的肺部感染，已被证明是CF的主要致死原因[3]。从结果可以看出，CF肺部病原菌的感染情况与院内肺部感染的细菌分布十分相似，都以革兰阴性杆菌为主[13-14]，特别是铜绿假单胞菌，已被多位学者证明为CF病原菌中感染最广，对治疗和预后影响最大的细菌[15-17]。这种相似的细菌分布，不仅不利于CF肺部感染患者的早期检出，也容易使得临床上按照一般肺部感染进行常规治疗，导致这些患者常年反复住院而得不到准确的诊断。同时，反复的抗生素运用致使耐药性的产生，增大了治疗的难度。这一情况，应引起临床医生的重视。

中国目前没有一篇CF符合病例数大于20人的队列研究，但有学者指出，从1974年到2006年共检索出26例中国CF病例，CF发病率虽然很低，但突变等位基因的绝对量可能相当大[7]。李慧萍等[8]也指出由于亚裔CF患者临床表现没有欧美及高加索人典型，多因支气管扩张、反复肺部感染，如PA感染等久治不愈，或由于近亲婚配而其子女出现典型临床表现时，才引起重视，且亚裔CFTR基因突变谱不同于欧美及高加索人种，因此，可能构成不同于欧美及高加索人种的大量潜在的原发突变和CF患者群。因此在包括中国在内的CF被认为极为“罕见”的亚非国家中，仍不能忽视CF的潜在威胁，应尽早开展早期筛查，建立CF队列，进行CF的研究。

本次系统评价存在着一些局限性。首先，本研究的检索主题词只设定为CF和队列研究，虽提高了研究资料的准确性和验证强度，但研究内容的异质性十分大，使得一些资料不能进行合并，丢失了信息。其次，在一些文献中，对临床症状和肺部病原菌的描述并不全面，例如一些主要内容不是研究病原菌的文献，只给出了最主要的一两种细菌的感染情况，而其他细菌是否感染，并未说明，这可能会导致研究结果的不准确性。最后，由于欧美国家队列研究所纳入的病例，多来自于各个中心或医院的队列数据库，为避免病例的过多重复纳入，本研究只选择了近5年的文献。同时，为了提高病例的代表性，也只纳入了病例数大于20的文献，这使得一些小样本的研究未被纳入。然而一些对CF研究起步较晚的国家，特别是一些亚非国家，还没有建立CF队列，仅有小样本研究资料或病例报告[18-19]。所以，本次系统评价得到的CF发表文献分布信息，可能只代表了CF研究相对领先的一些国家的情况。而对于小样本的CF研究资料，尚有待进一步的评价研究。

参 考 文 献

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