金 灿，梁德帅，金炜华，苏为科

(1．浙江工业大学 药学院 绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014；2．台州仙琚药业有限公司，浙江 临海 317024)

·制药技术·

(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷的合成工艺改进*

金 灿1，梁德帅1，金炜华2，苏为科1

(1．浙江工业大学 药学院 绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014；2．台州仙琚药业有限公司，浙江 临海 317024)

以2α,3α,16α,17α-双环氧-5α-17β-乙酰氧基-雄甾烷为原料，三氟甲磺酸镱为催化剂，经两次环氧开环反应合成了罗库溴铵的关键中间体——(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷，总收率64%，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS确证。

罗库溴铵；三氟甲磺酸镱；(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷；药物合成；工艺改进

罗库溴铵(Ⅰ)是荷兰欧加农公司开发的非去极化型骨骼肌松弛药，临床上做作为麻醉辅助用药，主要用于麻醉时的气管插管和手术中的肌肉松弛[1-2]。和同类药物相比，Ⅰ具有起效快、副作用小等优点[3-4]，是一个具有良好市场前景的药物。

(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷(1)是合成Ⅰ的关键中间体，其合成方法主要有两种：(1)以表雄酮为原料，经消除、溴代、环氧化、吡咯烷取代、吗啉取代、还原等六步反应制得1[5-7]。该路线冗长，且试剂对环境不友好；(2)以2α,3α,16α,17α-双环氧-5α-17β-乙酰氧基-雄甾烷(2)为原料，经羧酸酯的水解、吡咯烷的环氧开环、羰基的还原和吗啉的环氧开环等四步反应制得1，总收率36.8%[8]。该路线简单，已进行工业化生产，但存在收率低、吡咯烷和吗啉用量大、吗啉的环氧开环反应时间长等缺点。

Scheme 1

本文对路线(2)进行工艺改进。以2为原料，三氟甲磺酸镱为催化剂[9-11]，经两次环氧开环反应合成了1(Scheme 1)，总收率64%，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS确证。并对工艺进行了优化。

改进工艺的总产率由36.8%[8]提高至64%，吡咯烷用量由6eq．减少至3eq．，吗啉用量由13eq．减少至6eq.，吗啉开环反应时间由72h减少至12h。

改进工艺具有总产率高、试剂用量少、适于工业化生产等优点。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪(温度未校正)；Varian-400MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Trace DSQ FINNIGSN型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)4的合成

在三口瓶中加入23.46g(10mmol)和甲醇35mL，于室温搅拌使其呈乳白色悬浊液。加入NaOH 0.60g(15mmol)与水3mL，回流反应30min。冷却至35℃，加入Yb(OTf)3186mg(0.3mmol)，于40min内滴加吡咯烷2.13g(30mmol)，滴毕，继续反应50min。反应液转移至烧杯，加冷水150mL，析出白色固体，过滤，滤饼用正己烷重结晶得白色固体42.49g，产率约71%，m.p．168℃～169℃；1H NMRδ:0.70(t,J=11.0Hz,1H),0.78(s,3H),1.91(s,3H),1.00～1.64(m,12H),1.79(s,6H),1.91(dd,J=15.1Hz,5.9Hz,2H),2.03～2.17(m,1H),2.59(d,J=6.0Hz,2H),2.74(t,J=10.7Hz,2H),2.86～2.96(m，1H),3.12(dd,J=13.8Hz,8.4Hz,2H)；13C NMRδ:13.06,14.08,20.19,23.39,26.95,28.21,29.11,30.80,32.12,34.64,36.38,38.30,47.08,50.83,51.93,52.27,54.06,69.11,76.68,77.00,77.32；ESI-MSm/z:358.3{[M+H]+}。

(2)1的合成

在三口瓶中加入43.57g(10mmol)，甲醇30mL和NaBH4950mg(25mmol),搅拌下于10℃反应2h。反应液转移至烧杯，加水100mL，析出白色固体，过滤，滤饼用CH2Cl220mL溶解，水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得白色固体5。

在反应瓶中加入5，Yb(OTf)3186mg(3mol%),吗啉5.22g(60mmol)和水2mL，搅拌下回流反应12h。减压蒸除溶剂，残余物用丙酮重结晶得淡黄色固体14.01g，产率90%，m.p．213℃～220℃；1H NMRδ:0.70(s,3H),0.72～0.83(m,3H),0.87(s,4H),1.05～1.18(m,2H),1.31～1.54(m,12H),1.68～1.92(m,6H),2.43(s,2H),2.52～2.60(m,4H),2.74(s,2H),2.92(q,J=8.7Hz,2H),3.37(d,J=8.0Hz,2H),3.68(s,3H),3.86(s,1H)；13C NMRδ:13.05,16.79,21.11,23.44,28.31,29.42,31.86,32.75,34.44,34.77,36.02,38.53,38.65,43.64,48.53,49.15,53.01,56.07,63.32,63.82,65.19,67.46,76.67,76.99,77.31,79.08；ESI-MSm/z:447.6{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2．1 合成4的反应条件优化

(1)催化剂种类及其用量对4产率的影响

仅改变催化剂和用量，其余反应条件同1．2(1)，考察催化剂及其用量对4产率的影响，结果见表1。从表1可看出，使用传统Lewis酸做催化剂时，产率还略有下降，可能是催化剂与反应液中的水反应而失活；在使用三氟甲磺酸盐时，产率有了明显提高，其中5mol%的Yb(OTf)3的催化效果最好；Yb(OTf)3用量为3mol%时，产率基本相同。最佳催化剂为Yb(OTf)3，用量为3mol%。

表1 催化剂及其用量对4产率的影响*Table1 Effects of catalysts and amount on the yield of 4

*反应条件同1．2(1)

(2)吡咯烷用量和滴加速度对4产率的影响

以Yb(OTf)3(3mol%)为催化剂，其余反应条件同1．2(1)，考察吡咯烷用量和滴加速度对4产率的影响，结果见表2。从表2可见，吡咯烷用量过小，反应不完全；用量过大，使另一个环氧也开环，产生副产物，致使产率下降；3．0eq．的吡咯烷用量是较优条件。

从表2还可见，滴加速度快慢决定了反应中吡咯烷的即时浓度的大小，滴加时间为40min时，产率最高(70%)。

表2 吡咯烷用量和滴加速度对4产率的影响*Table2 Effects of pyrrolidine amount and titration rapid on yield of 4

*Yb(OTf)3(3mol%)为催化剂，其余反应条件同1．2(1)

(3)反应温度和时间对4产率的影响

Yb(OTf)3(3mol%)为催化剂，吡咯烷3．0eq．，滴加时间40min，其余反应条件同1．2(1)，考察反应温度和时间对4产率的影响，结果见表3。从表3可看出，在相同反应条件下，于35℃反应50min为较佳反应条件，4的产率最高(71%)。

表3 反应温度和时间对4产率的影响*Table3 Effects of temperature and time on yield of 4

*Yb(OTf)3(3mol%)为催化剂，吡咯烷3．0eq．，滴加时间40min，其余反应条件同1．2(1)

2．2 合成1的反应条件优化

(1)Yb(OTf)3和吗啉用量对1收率的影响

反应条件同1．2(2)，考察Yb(OTf)3和吗啉用量对1产率的影响，结果见表4。从表4可看出，Yb(OTf)3用量为3mol%，吗啉用量为6eq．时，产率较理想(90%)；继续增加其用量，很难进一步提高产率。

表4 Yb(OTf)3和吗啉用量对1产率的影响*Table4 Effects of amount of Yb(OTf)3and morpholine on yield of 1

*反应条件同1．2(2)

(2)反应时间对1产率的影响

Yb(OTf)33mol%，吗啉6eq．，其余反应时间同1．2(2)，考察反应时间对1产率的影响，结果见表5。从表5可看出，反应12h时产率达最高(90%)；继续延长反应时间并不能提高产率。

表5 反应时间对1产率的影响*Table5 Effects of reaction time on yields of 1

*Yb(OTf)33mol%，吗啉6eq．，其余反应条件同1．2(2)

综上所述，合成4的最佳反应条件为：以Yb(OTf)3(3mol%)为催化剂，吡咯烷3．0eq．，于35℃反应50min，4的产率71%。

合成1的最佳反应条件为：以Yb(OTf)3(3mol%)为催化剂，吗啉6．0eq．，回流反应12h,产率90%。

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ProcessImprovementontheSynthesisof(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol

JIN Can1, LIANG De-shuai1, JIN Wei-hua2, SU Wei-ke1

(1．Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education,College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014，China;2．Taizhou Xianju Pharmaceutical Co.,Ltd.,Linhai 317024，China)

A key intermediate of Rocuronium bromide,(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol,was synthesized in total yield of 64% by two ring-opening reactions of epoxide using 2α,3α,16α,17α-di-epoxides-5α-17β-acetoxy-androstane as the raw material and ytterbium triflate as the catalyst.The structures were confirmed by1H NMR，13C NMR and ESI-MS.

Rocuronium bromide;ytterbium triflate;(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol;drug synthesis;process improvement

2013-04-13；

2014-05-06

浙江省重点科技创新团队——绿色制药工艺科技创新团队资助项目(2010R50043)

金灿(1981-)，男，汉族，浙江东阳人，副教授，硕士生导师，主要从事新药开发、药物合成工艺、绿色化学技术开发研究。Tel.0571-88871087，E-mail：jincan@zjut.edu.cn

苏为科，教授，博士生导师，Tel.0571-88320752，E-mail：pharmlab@zjut.edu.cn

O621．3；R914．5

A

1005-1511(2014)04-0565-04