张平峰，蔡 军，吴安涛

(南昌大学a.研究生院医学部2011级；b.第一附属医院普外二科，南昌 330006）

基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs）是一类能够降解所有细胞外基质蛋白的蛋白酶，可来源于多种组织及细胞，如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞及脑组织。MMPs均以酶原形式分泌，通过蛋白水解酶去除氨基末端而激活，在正常生理状态下的pH值时具有活性，其催化机制依赖于锌离子的催化结构，每一种MMPs至少可以降解基质的一种成分，在胚胎发育、伤口愈合、血管再生等生理活动和心血管疾病、类风湿性关节炎及肿瘤等病理活动的发生发展中发挥作用［1］。根据结构和底物的特异性，MMP s可以分为5组：胶原酶、明胶、间质溶解素、基质溶解酶和膜 MMP s［2］。 MMPs具有特定的TIMP，可被TIMP及鳌合剂所抑制。目前，所发现的MMPs有30多个成员，其中MMP-7因促进癌细胞浸润和血管生成、参与肿瘤基底膜和细胞外基质（ECM）的降解，在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。本文就MMP-7在肿瘤中的研究作一综述。

1 MMP-7概述

MMP-7又称基质溶解素，是一种分泌型蛋白，人 MMP-7基因定位于 11q21～q22，其 cDNA长1 094 bp，编码267个氨基酸。 MMP-7在MMPs家族中分子质量最小，酶原形式分子质量为28 ku，被激活后产生分子质量为19 ku的活性酶形式，主要在上皮来源的细胞中表达，以酶原形式分泌。MMP-7保留了4个MMPs特征区域，缺乏C末端的血红素结合蛋白同源区域，受MMP抑制剂的负调节较小，激活后参与降解细胞外基质和基底膜的大部分组成成分，因此MMP-7具有强大的基质降解活性和广泛的底物特异性。有研究［3］表明，MMP-7裂解的膜蛋白包括整合素β4、肿瘤坏死因子α、多配体蛋白聚糖-1及E-钙黏蛋白等。MMP-7可表达于多种组织的病理和生理过程中，但主要表达于某些肿瘤细胞或肿瘤浸润边缘的间质中。

2 MMP-7基因促进肿瘤进展的机制

2.1 促进肿瘤细胞生长

MMP家族多数成员能将生物学上活跃的生长因子从他们的膜结合部位解离下来，增加其活性促进肿瘤细胞增殖。MMP-7通过与胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP-3）的作用，降解 IGFBP-3，从而使胰岛素样生长因子1（IGF-l）发挥抗细胞凋亡和促进细胞有丝分裂的作用［4］。MMP-7还能降解细胞膜上的Fas配体，抑制Fas介导的细胞凋亡，促进肿瘤的生长［5］。

2.2 促进肿瘤细胞侵袭和转移

MMP-7具有广泛的底物特异性，通过蛋白水解裂解细胞外基质和基底膜的蛋白质，如纤连蛋白、IV型胶原、层粘连蛋白、弹性蛋白、巢蛋白、骨桥蛋白及软骨蛋白聚糖聚集体，促进癌细胞的侵袭和转移［6］。

2.3 促进肿瘤血管的生成

血管发生是指在原有血管基础上出现新的血管，广泛重建后形成复杂的血管网络的过程。肿瘤的成长和侵入周围组织中，总是伴随着其周围血管的发生。MMPs在邻近肿瘤细胞的血管内皮细胞内表达，提示它们可能参与了肿瘤的血管成长进程。MMP-7已被证明在体外以剂量依赖的方式，加速在人脐静脉内皮细胞的增殖［7］。 另有研究［8］表明，MMP-7和血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤细胞的血管内皮细胞中协同表达,VEGF改变了内皮细胞的活化形式,增强了MMP-7的释放,加快了基底膜的降解和内皮细胞的迁移。这些研究结果表明，至少在部分通过对血管内皮细胞的增殖行动中，MMPs直接促进了血管新生。

2.4 其他机制

MMP-7激活其他MMP s，如前MMP-2和前MMP-9，来促进肿瘤的细胞生长和浸润。

3 MMP-7基因在不同肿瘤中的表达与肿瘤发生机制的研究

MMP-7基因在恶性肿瘤中呈高表达。最近的研究表明，包括卵巢癌、结肠直肠癌及胆管癌等癌症患者的血清中MMP-7可被检测到［9-11］。

3.1 MMP-7与消化系统肿瘤

MMP-7在食管癌中呈高表达，并且在中晚期食管癌MMP-7的表达量明显高于早期食管癌［12-13］。MMP-7在胃癌组织中的阳性表达率为68.8%［14］；表达部位主要在深部的癌巢，尤其在浸润的前方；MMP-7在浸润前沿的表达更能准确地代表肿瘤的浸润活性,表达水平随浸润深度增加而增加，其表达增高可促进胃癌的进展［15］。因此，分析MMP-7在胃癌中的表达为胃癌治疗提供了一个新的靶位，人工合成的MMP抑制物是可能的治疗选择，为使用广谱或选择性的MMP抑制物治疗奠定了基础。Koskensalo等［16］报道，545例结直肠癌患者术后标本行免疫组织化学染色，MMP-7表达阳性率为62.8%，其中有105例（19.3%）标本MMP-7阳性呈高表达；术后5年随访期间，高MMP-7阳性与预后不良相关。MMP-7在原发性肝细胞性肝癌(HCC)组织中的表达明显高于正常肝组织中的表达，MMP-7的表达一定程度上反映了HCC侵袭性的强弱［17］。有学者对梗阻性黄疸患者行内镜逆行胰胆管造影 （ERCP）或胆道手术治疗前空腹收集血清样本，其中44例被确诊为胆管癌，均测定血清CEA、CA19-9、MMP-7和MMP-9，但只有血清MMP-7水平显著高于良性胆道疾病者［11］。笔者认为，在胆管癌的诊断中，血清MMP-7可能是一个有价值的诊断标志物。MMP-7在胰腺癌组织中的表达阳性率为63.8%，而在正常胰 腺 组 织 中 呈 阴 性［18］。 有 研 究［19-20］认 为 ， 间 皮 素（MSLN）、癌症 antigen125/mucin16（CA125/MUC16）及过度再生基因家族成员4（REG4）对胰腺癌细胞侵袭和转移的作用是通过MMP-7的激活机制产生的；而在胰腺癌细胞的侵袭作用中MMP-7与表皮生长因子受体介导的MEK-ERK信号转导通路的激活形成了一个正反馈循环［21］。

3.2 MMP-7与泌尿系统肿瘤

MMP-7在肾细胞癌组织中表达的阳性率为55.1%，而癌旁正常肾组织中基本无表达，认为MMP-7在肾细胞癌中的高表达与肿瘤的发生发展有密切的关系［22］。

3.3 MMP-7与生殖系统和乳腺肿瘤

MMP-7在前列腺癌中过表达。Lynch等［23］用小鼠开发了模拟人类转移性前列腺癌成骨与溶骨性改变的动物模型，MMP-7缺失的小鼠表现出降低前列腺肿瘤引起的骨溶解和减少破骨细胞分化因子（RANKL）形成可溶性形式。这些研究表明，MMP-7通过增溶的RANKL促进前列腺癌引起的骨溶解。在治疗前列腺癌引起的溶骨中，抑制MMP-7将可能有治疗效果。有研究［24］表明，MMP-7在卵巢癌组织中高表达，并且卵巢癌患者血清MMP-7水平明显高于健康对照组，术后MMP-7的水平低于术前水平，认为MMP-7可能成为恶性卵巢肿瘤疾病活动的一个有用的血清标记物。有研究［25］表明，MMP-7在乳腺癌中表达增加，其在侵入性乳腺癌细胞中表达阳性率为54.2%，在侵入性乳腺癌的肿瘤基质细胞中的阳性表达率为47.5%，表达部位均位于细胞质，且MMP-7在乳腺癌中的高表达与预后有关。

3.4 MMP-7与肺癌肿瘤

文献［26］表明，MMP-7在肺癌组织中高表达，肺癌患者外周血血浆中的MMP-7蛋白浓度明显高于正常人外周血血浆中的MMP-7蛋白浓度，可以作为辅助肺癌诊断的一种肿瘤标志物。

4 针对MMP-7的抑制剂与研究

由于认识到MMP在肿瘤侵袭、转移中起着重要的作用,因此，对MMP抑制剂的研究开发倍受重视。一类是内源性抑制剂——组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs），是机体内存在的天然大分子蛋白质，目前发现 4种 TIMPs，其中 TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3分别与 MMP-9、MMP-2、MMP-7 特异地结合，抑制其活性。另一类早在20世纪80年代初开始发展合成的MMPs抑制剂（MMPI），第一代 MMPI是以batimastat为代表药物，它是广谱MMPI，是非选择性抑制剂，它不适用于作为抗肿瘤细胞转移的药物来长期应用；第二代MMPI，其代表药物有madmastat和CGs27023A,也是非选择性抑制剂；第三代抑制剂以 BAY129566、Rs 130830、S3304 及AG-3433 为代表，它们具有较弱的选择性。除了以上几种典型的药物之外，研究者也在研究羟肟酸磺酰胺和N-羟基磺酰胺两大类新化合物。有学者认为，恶性疾病的患者能生成MMP-7的特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），可以识别初级自体肿瘤细胞［27］。

随着基础研究的不断深入，MMP-7抑制剂将获得更加广泛深入的研究和应用。

［1］ Visse R,Nagase H.M atrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases:structure,function,and biochemistry［J］.Circ Res,2003,92（8）:827-839.

［2］ Decock J,Paridaens R,Ye S.Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases in lung,breast and colorectal cancer［J］.Clin Genet,2008,73（3）:197-211.

［3］ Tsunezumi J,Higashi S,Miyazaki K.Matrilysin（MMP-7）cleaves C-type lectin domain family 3 member A（CLEC3A） on tumor cell surface and modulates its cell adhesion activity［J］.JCellBiochem,2009,106（4）:693-702.

［4］ 韩勇，寿成超.影响 5－F u 疗效的研究进展［J］.中国肿瘤临床，2010,37（21）:1255-1259.

［5］ A lmendro V,Ametuer E,Garcia Recio S.The role of MMP7 and its cross-talk with the FAs/FAsL system during the acquisition of chemoresistance to oxaliplatin ［J］.E pub,2009,4（3）:e4728.

［6］ Yokoyama Y,Grunebach F,Schmidt SM.Matrilysin （MMP-7） is a novel broadly expressed tumor antigen recognized by antigen-specific T cells［J］.Clin Cancer Res,2008,14（17）:5503-5511.

［7］ Huo N,Ichikawa Y,Kamiyama M,et al.MMP-7 （matrilysin）accelerated growth of human umbilical vein endothelial cells［J］.Cancer Lett,2002,177（1）:95－100.

［8］ Hofmann U B,Westphal JR,Van Muijen G N,et al.Matrix metalloproteinases in humanmelanoma［J］.J Invest Dermatol，2000,115（3）：337-344.

［9］ Palmer C,Duan X,Hawley S,et al.Systematic evaluation of candidate bloodmarkers for detecting ovarian cancer［J］.PLoSOne，2008,3（7）:e2633.

［10］ Maurel J,Nadal C,Garcia Albeniz X,et al.Serum matrix metalloproteinase 7 levels identifies poor prognosis advanced colorectal cancer patients［J］.Int JCancer，2007,121（5）:1066-1071.

［11］ Leelawat K,Sakchinabut S,Narong S,et al.Detection of serum MMP-7 and MMP-9 in cholangiocarcinoma patients:evaluation of diagnostic accuracy［J］.BMC Gastroenterol，2009,9:30.

［12］ 缪文强,李惠武,王洪江等.MMP-7、MMP-2在新疆维吾尔族食管癌中的表达及其相关性研究［J］.新疆医科大学学报，2009,32（12）:1674-1676.

［13］ 张翠萍,薛会光,武军等.食管癌MMP基因高表达与临床病理特征的关系［J］.世界华人消化杂志，2006,14（12）：1214-1218.

［14］ 胡忠东，钟美佐，周慧俊.MMP-7和survivin在胃癌组织中的表达及意义［J］.肿瘤防治研究，2012，39（11）：1349-1352.

［15］ 焦春宇,黄信孚,李吉友等.基质蛋白酶-7（MMP-7）在胃癌中的表达意义［J］.中国肿瘤临床，2003,30（9）：662-664.

［16］ Koskensalo S,Louhimo J,Nordling S,et al.MMP-7 as a prognostic marker in colorectal cancer［J］.Tumour Biol，2011,32（2）:259-264.

［17］ 康凯夫,张鑫,陈小伍，等.MMP-7和PTEN蛋白在原发性肝细胞性肝癌中的表达及其意义［J］.肿瘤防治研究，2010,37（6）：652-655.

［18］ Li Y J,Wei Z M,Meng Y X,et al.Beta-catenin upregulates the expression of cyclinD1,c-myc and MMP-7 in human pancreatic cancer:relationships with carcinogenesisand metastasis［J］.World J G astroenterol，2005,11（14）:2117-2123.

［19］ Chen SH,HungW C,Wang P,et al.Mesothel in binding to CA125/MUC16 promotes pancreatic cancer cellmotility and invasion via MMP-7 activation［J］.Sci Rep,2013,3:1870.

［20］ He X,Jiang X T,Ma Y Y,et al.REG4 contributes to the invasiveness of pancreatic cancer by upregulating MMP-7 and MMP-9［J］.Cancer Sci,2012,103（12）:2082-2091.

［21］ Tan X,Egami H,Abe M,et al.Involvement of MMP-7 in invasion of pancreatic cancer cells through activation of the EGFR mediated MEK-ERK signal transduction pathway［J］.JClin Pathol，2005,58（12）：1242-1248.

［22］ 张冠军,梁华,王春宝，等.NDRG-1及MMP-7在肾细胞癌中的表达及意义［J］.肿瘤防治研究，2012,39（1）：54-58.

［23］ Lynch C,Hikosaka A,Acuff H B,et al.MMP-7 prom－otes prostate cancer-induced osteolysis via the solubilization of RANKL［J］.Cancer Cell，2005,7（5）:485–496.

［24］ Acar A,Onan A,Coskun U,et al.Clinical significance of serum MMP-2 and MMP-7 in patients with ovarian cancer［J］ .Medical oncology，2008,25（3）:279-283.

［25］ Mylona E,Kapranou A,Mavrommatis J,et al.The multifunctional role of the immunohistochemical expression of MMP-7 in invasive breast cancer［J］.APMIS，2005,113（4）:246-255.

［26］ 孙小亮,肖汀,杨磊，等.MMP-7蛋白在肺癌患者和正常人外周血中的表达水平及临床意义［J］.中国肺癌杂志,2012，15（12）：725-729.

［27］ Tsunezumi J,Higashi S,Miyazaki K.Matrilysin （MMP-7）cleaves C-type lectin domain family 3 member A（CLEC3A） on tumor cell surface and modulates its cell adhesion activity［J］.JCell Biochem，2009,106（4）:693-702.