陈 扬 付爱军

(河北联合大学附属医院神经外科 河北唐山 063000)

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是神经外科常见疾病之一，年发病率约为10/100 000，具有病死率高、致残率高等特点。颅内动脉瘤破裂以及颅内动脉畸形破裂为SAH最常见的原因，约占80%，又称为自发性蛛网膜下腔出血[1]。脑血管痉挛(cerebral vasospasm CVS)是SAH后最严重的并发症之一，多在出血后一周出现。患者多有暂时性局灶体征，进行性意识障碍，脑膜刺激征明显，脑血管造影显示痉挛脑血管变细。其主要危害是导致脑缺血和缺氧性损害，但目前对CVS机制及导致脑损害的机制尚不十分清楚[2]。过去认为，缺血性脑损伤细胞死亡主要是坏死，近年来研究证明，脑缺血与细胞凋亡之间存在着密切的关系[3]。

学习记忆是脑高级功能之一，而海马是与记忆有关的重要脑区。海马CAl区与学习记忆功能密切相关，突触是神经信息传递的关键部位，海马神经元与突触结构和功能的完整性是维持学习记忆的前提，海马损伤主要表现在海马内部各个区如CAl区、CA3区、齿状回等的细胞丢失，突触传递的兴奋性与抑制性改变，从而引起认知功能改变。由于海马CAl区神经元对缺血具有选择性敏感，短暂性脑缺血即可导致该区神经元的迟发性死亡，所以海马成为缺血性脑损伤研究的一个典型的脑区[4]。

1 海马组织与认知功能

海马组织是脑内最容易受损害的部位之一，外伤、缺血甚至持续过度紧张均可导致其损害。相关动物实验显示，SAH引起短时间血管痉挛，一般持续1～3d。虽然症状不是十分严重，但仍可能导致海马区不完全缺血，从而导致海马区结构或功能发生改变，出现相关的认知功能损害[5]。有学者通过研究发现，SAH后如果脑血流量下降30%，可导致海马区迟发性神经细胞死亡，而不引起齿状回神经细胞死亡。进一步研究发现SAH可抑制兴奋性氨基酸受体表达，该反应对神经细胞有明显保护作用，但不能阻止海马区神经细胞损害[6]。Szyndler等报道海马区兴奋性氨基酸的浓度下降与认知功能损害有关，SAH后血管痉挛引起脑缺血兴奋性氨基酸大量释放在海马区积聚，引起的应急反应也可引起海马区兴奋性氨基酸浓度增高，引起海马神经细胞损害[7，8]。

2 突触与学习记忆

突触可塑性是突触对内外环境变化作出反应的能力，是学习记忆的神经生物学基础[9]。突触素影响突触可塑性的观点，已为大多数学者所接受。突触素一方面通过对突触结构的影响，另一方面通过其磷酸化作用调节神经递质的释放，从而在突触可塑性中起一定作用。但是Spillance等[10]采用突触素基因敲除的小鼠却发现，突触素对于海马两种不同形式的长时程增强(Long－time potention，LTP)的诱导或表达和由蛋白激酶激活而引起的神经递质释放的增加都不是必需的，认为突触素并不是长时程增强的必需成分，而LTP介导了突触可塑性的发生，与学习记忆密切相关。Rosahl等[11]研究也认为突触素并不是神经突起长出、突触发生和突触囊泡交换所必需的。多种影响学习记忆功能的因素可能与突触素及其磷酸化水平的改变密切相关。但突触素作用的机制仍存在一些争议，有待进一步深入研究。

3 SAH后的认知损害

有研究证实，脑结构损坏与认知功能的改变密切相关。SAH后，血液及其代谢产物导致了颅内产生一系列病理生理变化，包括脑血流量的减少，血－脑屏障破坏，脑水肿及颅内压升高，血管自动调节功能失调，相关区域的脑代谢功能降低，对脑功能造成了局部或广泛的损害[12]。无并发症的SAH脑损害原因可能类似于轻度闭合性颅脑外伤，是弥漫性脑损害。这类患者往往没有总体智力及半球功能的损害，而在临床上多出现注意力、记忆力等方面损害[13]。但也有相关研究认为，颅底穿支动脉血供障碍及局部脑缺血是引起认知损害的可能原因[14]。

SAH后认知功能损害的发生率及表现形式在不同的研究中差异较大。一些研究认为无并发症的SAH认知损害发生率低甚至无损害，而另外一些研究则发现有较明显损害。在多数研究中，SAH患者的认知损害集中在认知速度，注意力及记忆力方面。有文献报道，因测验方法的不同，认知损害的发生率在7%～62%。在SAH早期行动脉瘤手术患者中，有54%存在3～4项认知功能损害[15]。另在 Mavaddat等[16]研究的47例患者中有17%无认知损害，43%有1项损害，40%有2或3项损害。Ogden等[17]观察到SAH患者在动脉瘤手术后1～7年仍有30%～55%遗留有明显的认知功能缺陷。

SAH后脑灌注压降低对SAH预后的影响直到最近才被认识。颅内动脉瘤破裂急性期颅内血流停滞，伴发短暂的急性全脑缺血等致命性损伤[18]。病情进展将会发生由血脑屏障破坏而导致的继发性缺血性损伤，进而发展成为广泛的脑水肿或迟发性神经细胞凋亡，脑水肿又会进一步引起颅内压升高和脑血流减少[19]。血脑屏障破坏的机制仍然不明，可能与细胞凋亡对大脑和颅内动脉的影响有关。

4 SAH后细胞凋亡

细胞凋亡(apotosis)是一种细胞主动性程序性死亡模式。近期的研究表明脑血管疾病特别是缺血性脑血管疾病的病理损伤程度与细胞凋亡密切相关。SAH后CVS的发生也与细胞凋亡有关。Park等于2004年通过大鼠SAH模型检测了CVS与细胞凋亡的关系[20]，实验结果表明SAH后CVS过程中确实有细胞凋亡的发生，细胞凋亡的程度以受累的血管内皮细胞为最重，其次是某些下丘脑神经元细胞，大脑皮层受累最轻。由此可见痉挛血管壁组织细胞的凋亡在CVS形成的机制中有重要的作用。CVS程度影响脑动脉组织学变化的程度和范围。CVS明显者出现内皮细胞肿胀和弹力膜皱褶，外膜出现明显炎性反应。重度痉挛时可发生血管平滑肌退变和坏死[21]。光镜下可见:内膜微血栓形成，内膜皱缩，细胞间连接开放，内弹力膜断裂。中层因纤维化而增厚，胶原水平和纤维蛋白原增加，也可见增殖的平滑肌细胞，部分平滑肌细胞出现坏死的早期征象。外膜组织结构疏松，主要表现为炎性细胞浸润。电镜下改变为，内皮细胞肿胀、核变圆、胞浆内出现空泡，且胞浆的电子密度下降，内皮细胞之间的紧密连接部分丧失，基底膜增厚、密度不匀，细胞与基底膜之间分离。内弹力膜疏松、厚薄不匀，弹力膜内可出现断裂，从而形成不规则空隙。中膜变化在近腔侧较为明显，平滑肌细胞变形，电子密度增高，核周出现小空泡，细胞器未有明显变化或退变，细胞内吞饮小泡数目减少，细胞间隙增宽。严重痉挛的脑动脉可见平滑肌细胞广泛变性、坏死，核固缩和大量的空泡出现。

5 SAH后脑积水对认知的影响

脑积水是SAH后常见并发症之一，急性脑积水发生率为20%～30%[22]，亚急性和慢性脑积水为6%～67%。脑积水对患者的预后有直接的影响，可导致患者认知功能缺陷和神经功能损害，加速病情进展。由于其发病机制复杂，临床表现无特异性，SAH后脑积水的早期发现较为困难，而延误治疗常导致患者预后不良。在脑积水发病的早期，皮质的病理改变主要发生于神经元的突起。而在脑积水慢性阶段，则表现为神经元细胞结构的进行性破坏。临床上对脑积水患者的活检标本研究发现神经元细胞空泡样变且伴有细胞数量的减少[23]。

综上所述，认知功能损害是蛛网膜下腔出血患者常见后遗症之一，即使是轻症患者也可能出现认知功能损害。认知损害的相关发病机制及病理变化仍未完全清楚。Bell[24]在研究青年、老年和Alzheimer病患者的脑海马微血管密度时发现，海马结构的微血管直径，随着年龄的增长，微动脉和毛细血管口径也明显增加;当毛细血管密度减小时，微动脉密度反而增加。管径和密度的大小分别在不同程度上反映了循环血液同细胞间的交换面积，进同时也反映出脑局部的血管密度。微血管直径、单位脑体积内的血管总长度和表面积，在维持脑组织中的氧扩散和新陈代谢方面是3个极为重要的形态学参数[25]。但是在SAH后海马区微血管密度的变化与认知的关系仍有待进一步研究。

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