文 雪

（湖北职业技术学院护理学院基础医学教研室，湖北 孝感432000）

0 前言

葡萄糖调节蛋白78（GRP78），又名免疫球蛋白重链结合蛋白（Bip），被认为是Hsp70家族的成员之一。GRP78的功能很多，作为内质网上的一种应激蛋白，在低糖、低Ca2+等应激状态下大量表达以维持细胞内环境的稳定,延长细胞在各种有害因素刺激下的存活期。其功能涉及蛋白质的正确折叠、组装，促进错误折叠的蛋白在内质网进行降解，维护内质网钙离子的平衡，以及通过对蛋白质的构型变化以参与生物信号传递旁路系统的构筑。最近研究表明GRP78在细胞保护、神经退行性疾病、肿瘤发生发展以及肿瘤治疗中发挥着重要的作用。在这篇综述中，将讨论GRP78在恶性肿瘤发展及治疗中的作用。

1 GRP78是恶性肿瘤生存和发展的一个重要因素

葡萄糖调节蛋白GRP78，也被称为的BiP（免疫球蛋白重链结合蛋白），于70年代末在无葡萄糖介质中培养鸡胚成纤维细胞的过程中诱导产生。GRP78与热休克蛋白70（Hsp70）家族具有高度同源性，被认为是Hsp70家族的成员之一。GRP78的功能很多，作为内质网上的一种应激蛋白，在低糖、低Ca2+等应激状态下大量表达以维持细胞内环境的稳定,延长细胞在各种有害因素刺激下的存活期[1]。其功能涉及蛋白质的正确折叠、组装，促进错误折叠的蛋白在内质网进行降解，维护内质网钙离子的平衡，以及通过对蛋白质的构型变化以参与生物信号传递旁路系统的构筑。

许多肿瘤细胞株，实体瘤以及人癌组织活检标本中GRP78的表达明显升高，其中包括乳腺癌、肝癌、肺癌和前列腺癌。Reetkoomagi等研究证明，在人类非小细胞肺癌中，GRP78的水平明显升高[2]；Ptricia等研究证实，在恶性乳腺肿瘤中，GRP78的表达明显升高，而在良性乳腺病变中则未见GRP78的明显升高，而且与低分期及雌激素受体阳性肿瘤相比，在高分期及雌激素受体阴性的肿瘤中，GRP78的高表达更为显著[3]。高转移性直肠癌细胞中GRP78的表达也明显升高。

然而，为什么GRP78会在肿瘤细胞中被强烈诱导表达呢？对于肿瘤细胞来说，其生长的肿瘤微环境使其容易遭受内质网应激。肿瘤组织由于生长旺盛，常常使细胞处于一种相对血供不足的状态，再加上肿瘤细胞糖酵解活性的增加，从而导致了糖饥饿、酸中毒以及严重缺氧等应激条件的产生。而这些条件同时也是诱导内质网应激及激活GRP78启动子的重要因素[4]。

现在研究证明，在许多的肿瘤细胞中GRP78的表达与肿瘤的恶性程度有关，而且，GRP78的表达有助于抑制肿瘤细胞的凋亡[5]，诱导肿瘤细胞发展和耐药性的产生，甚至诱导针对肿瘤细胞的免疫耐受。

2 GRP78在癌症治疗中的意义

现在肿瘤的靶向治疗是一个研究的热点,现在研究发现，GRP78仅在某些肿瘤细胞表面表达而在正常组织并不表达,这为我们提供了一个肿瘤靶向治疗的很好思路：可以把肿瘤细胞表面的GRP78作为药物作用的标记，将肿瘤细胞特异性杀伤[6]，GRP78是怎么样从细胞内转运到细胞膜表面的，这一机制并不清楚,但是推测应该和内质网滞留系统饱和，或是和肿瘤细胞的一种独特适应性机制有关。Mintz分析了肿瘤病人中体液性免疫反应的抗原决定点，结果表明GRP78是一种肿瘤抗原。基于上述结果有学者设计了两个具有GRP78结合基序的多肽，研究证实不管是体外实验还是体内实验它们都能够特异性的瞄准肿瘤细胞。另外一个进展是在前列腺癌细胞1-LN中蛋白酶抑制剂α2巨球蛋白（α2M）以受体识别的形式与细胞表面的GRP78结合后激活了致分裂信号途径，促进了肿瘤细胞的增殖，进而提高了肿瘤细胞的转移能力，所以阻止α2M与GRP78结合可能能够抑制1-LN细胞的增殖与转移的能力[7]。还有研究表明，膜表面的GRP78是类纤溶酶原的血管生成抑制Kringle5(K5)的受体[8]。K5可以阻断GRP78抗凋亡的活性,促进细胞的死亡。尽管K5的作用的主要靶点是促进肿瘤生长的血管内皮细胞，但是重组型K5可以促进表面表达GRP78的纤维肉瘤的凋亡。所以原则上，现在还在临床试验阶段的这类药物，应该具有抗血管和抗肿瘤的双重功能，而且对正常的组织和器官没有影响。

3 GRP78作为肿瘤生物学标志物的功能

在人类许多肿瘤中，比如乳腺癌、肝癌、前列腺癌、结肠癌，GRP78的高表达往往和病理分期、易复发、预后不良等相关。但是在肺癌和纤维母细胞瘤中出现了完全不同的报道，需要进一步研究。前列腺癌患者体内如果高表达GRP78的抗体，则预示肿瘤的恶性程度很高[9]。

现在在乳腺癌患者当中，只有两种肿瘤标记物用来预测患者辅助性治疗的有效性,激素受体和Her2基因的表达。这些分子标记物在避免无效治疗当中起到了很重要的作用。现在研究证明GRP78表达阳性的肿瘤对拓扑异构酶抑制剂耐药。2/3的乳腺癌患者在治疗前经活检证明都有GRP78的高表达，如果这些患者接受了以阿霉素为基础的化疗方案，则预示着会有很高的复发机率[10]。因此GRP78的阳性表达可以用以判断哪些患者可以免于以阿霉素为主的化疗方案的毒性。GRP78通过抑制BIK的活性,使雌激素受体阳性的乳腺癌细胞抗雌激素诱导的细胞凋亡能力增强，所以GRP78还可以用来筛选哪些患者将会从抗雌激素治疗当中获益[10]。尽管需要强调的是大多数的人类肿瘤的发生是一个复杂的过程，当我们构建模型预测结果时许多因素需要考虑，但是如果我们关GRP78的一些发现被证实，对乳腺癌患者的治疗水平将进一步提高，因为我们可以避免一些对患者没有益处的治疗。这样的方式同样适用与其他种类的肿瘤的治疗。

4 展望

肿瘤临床治疗当中，如何消除残存的肿瘤细胞仍然面临着重大挑战。GRP78在肿瘤方面研究的新进展预示GRP78可以作为一种新的有价值的分子标记物协助判断肿瘤的预后,指导临床治疗。现有的发现也提出了一些新的问题,比如GRP78是否促进了非肿瘤细胞的癌变过程？在某些肿瘤细胞中是不是存在一些适应膜表面GRP78表达的机制？这些问题都有待进一步研究。而最近建立起来的GRP78基因敲除模型为我们揭开这些谜底,进一步深入了解GRP78在不同类型的肿瘤和其他人类疾病中发挥的作用提供依据。

［1］Lee AS.The glucose-regulated proteins:stress induction and clinical applications[J].Trends Biochem Sci.,2001,26:504-510.

［2］Reetkookagi,Jurgen Mattern and Manfred Volm.Glucose-related protein(GRP78)and its relationship to drug resistance proteins P170,GST-π，LRP56 and angiogenesis in non-small cell lung carcinomas[J].Anticancer Res.,1999,19:4333-4336.

［3］Patricia M.Fernandez,Sana O.Tbbara,Lisa K.Jacobs,et al.Overrxpression of the glucose-regulated stress gene GRP78 in malignant but not benign human breast lesions[J].Breast Cancer Research and treatment,2000,59:15-26.

［4］Li J,Lee AS.Stress induction of GRP78/BiP and its role in cancer[J].Curr Mol Med.,2006,6:45-54.

［5］Li J,Lee B,Lee AS.Endoplasmic reticulum stress induced apoptosis:multiple pathways and activation of p53-up-regulated modulator of apoptosis(PUMA)and NOXAby p53[J].J.Biol.Chem.,2006,281:7260-7270.

［6］Arap MA,Lahdenranta J,Mintz PJ,et al.Cell surface expression of the stress response chaperone GRP78 enables tumor targeting by circulating ligands[J].Cancer Cell,2004,6:275-284.

［7］Misra UK,Deedwania R,Pizzo SV.Activation and cross-talk between Akt,NF-nB,and unfolded protein response signaling in 1-LN prostate cancer cells consequent to ligation of cell surface-associated GRP78.J.Biol.Chem.,2006,281:13694-707.

［8］Davidson DJ,Haskell C,Majest S,et al.Kringle 5 of human plasminogen induces apoptosis of endothelial and tumor cells through surface-expressed glucoseregulated protein 78[J].Cancer Res.,2005,65:4663-4672.

［9］Mintz PJ,Kim J,Do KA,et al.Fingerprinting the circulating repertoire of antibodies from cancer patients[J].Nat Biotechnol,2003,21:57-63.

［10］Lee E,Nichols P,Spicer D,Groshen S,Yu MC,Lee AS.GRP78 as a novel predictor of responsiveness to chemotherapy in breast cancer[J].Cancer Res.,2006,66:7849-7853.