刘卫东 孙 伟

(上海市浦东新区浦南医院神经外科，上海市 200125)

·微创医学技术前沿·

神经导航下微创治疗高血压性脑出血的临床研究进展▲

刘卫东 孙 伟

(上海市浦东新区浦南医院神经外科，上海市 200125)

刘卫东，主任医师，1982年毕业于苏州医学院，1992年获日本大阪医科大学医学博士学位，曾在江苏常州市第一人民医院神经外科、日本国大阪医科大学神经外科(外国人教员)任职；1997～1999年任上海市东方医院副院长兼脑外科主任；1999年10月起担任浦南医院院长兼脑科主任。主攻方向是脑血管病，对迟发性脑血管痉挛、高血压性脑出血等疾病进行了较为深入的大量研究。在国内领先开展神经显微技术、神经导航、神经内窥镜等技术。曾获得中华医学科技奖三等奖、上海市医学科技一等奖和三等奖、上海市科技进步二等奖。获国家专利技术发明1项。在国内外核心专业杂志发表论文80余篇，发表论著9部。担任亚洲地区神经外科联合会委员、上海市医学会神经外科专业委员会委员兼秘书和《中国神经肿瘤杂志》、《中华医药杂志》常务编委等国内外多个专业学术团体的职务，为上海交通大学医学院硕士生导师、上海体育学院神经康复博士生导师；享受国务院特殊津贴，获“上海市劳动模范”称号。

高血压性脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是一种严重危害人类生命健康的疾病，其发病率占卒中病人的10%～15%，但其致残率和病死率却居高不下，1年的生存率只有38%，在我国其比率更高。随着老龄化时代的到来和HICH发病的年轻化，如何降低HICH的发病率，减少其致残率和病死率，已成为迫在眉睫需要解决的问题[1，2]。目前，据不完全统计，已有十二项关于随机对照的前瞻性研究用于比较HICH的内科保守和外科手术治疗，但在理论上并未形成何者更优的共识[3～5]。这些研究多采用内科药物治疗与传统的开颅去骨瓣减压术相对照。随着神经影像技术的飞速发展，神经外科的微创治疗日益渗透到各个领域，尤其是神经导航技术的应用，使得HICH的治疗充满了前景和希望[6，7]。由于神经导航技术通过高性能计算机将现代神经影像诊断技术、立体定向外科和显微外科技术[7，8]结合起来，能准确、动态和近实时地显示神经系统解剖结构和病灶的3D空间位置及其毗邻关系，其应用得到普及，已成为神经外科领域不可缺少的专项技术[8，9]。

1 神经导航技术的原理和发展概况

神经导航(neuronavigation，NN)是利用立体定向原理和影像技术结合术中实时指导寻找靶点的精确定位技术，其意义在于术前设计手术入路、术中实时确定病变的位置和边界以保证手术的微创化，也称之为无框架导航或影像导航[10，11]。随着20世纪60～70年代CT和MRI技术的广泛应用，有框架导航外科的准确性和安全性大大提高，使有框架导航外科曾一度流行[12～14]。但是，有框架导航外科装置具有以下难以克服的缺点，如不能实时显像、需要安装头架、具有一定的创伤性等限制了他的应用；20世纪80年代后期，以下科技的发展，为无框架导航外科的诞生奠定了基础：①高分辨、3D神经影像技术的发展和应用，如CT和MRI不仅扫描时间缩短，而且能薄分层成像和3D重建；② 3D数字转化器的问世，能把红外线收到的信息转化成图像信息，并准确地传送给电脑；③高速、大容量电脑或工作站的应用，保证了导航外科在短时间内处理大量数据和图像资料[15，16]。1985年Kwoh等应用工业用机器人PUMA在CT定位下进行脑病手术，但因机器人太笨重，使用有限。1986年Roberts(美国)、Schlondroff(德国)和Watanabe(日本)先后研制出各种无框架导航系统。经历10余年的发展，导航系统由关节臂定位系统发展为主动或被动红外线定位装置；手术显微镜导航由单纯定位发展到动态定位和导航，其代表品牌有BrainLab、Medtronic和Stryker等[10，11]。

我国上海、北京、广州和天津等地从1997年起先后引进神经导航设备，并开展临床应用研究。2000年后国内某些医疗单位的临床应用研究日益广泛，同时也投入了对神经导航仪的开发。近几年，国产神经导航设备已在深圳和上海投入生产，例如复旦大学数字医学研究中心和华山医院研制开发的FDM神经导航系统已获国家批准上市[10，11]。

2 导航技术已成为微创治疗高血压性脑出血的重要手段

目前，临床上对于高血压性脑出血的外科治疗手术方式主要分两类：一类是传统开颅血肿清除术加大骨瓣减压术，另一类是应用神经导航技术进行的颅内血肿清除微创手术[10，11]，两种手术方法分别针对不同的出血量患者应用。

2.1 传统方法 第一类是高血压性脑出血，特别是出血量大、有脑疝前期症状或脑疝形成者，优点是能在直视下清除深部血肿或脑室内积血，而且止血可靠彻底，通过内、外减压以挽救患者生命；其缺点是创伤大、手术时间长，术后神经功能障碍难以恢复。

2.2 微创治疗术 这是第二类微创治疗，包括以下五种治疗方法[10，11]。

2.2.1 锥颅引流术 在CT定位诊断脑内血肿的基础上，通过简易定位方式，将穿刺针置于血肿腔内吸除血肿的手术方法。特点是手术创伤小，结合纤溶剂溶解血块，置管引流效果更佳，对已液化的血肿是一种有效方法；但缺点是靶点定位准确性差，无法发现术中再出血，也无有效的止血方法，治疗效果较差，目前已较少应用[3，4，17]。

2.2.2 小骨窗血肿清除术 选择骨窗范围在4 cm×5 cm以下者，手术入路一般选择颞部，比较常用的有经外侧裂入路和经皮质入路。其缺点是颅内高压不能充分减压，手术视野小，彻底止血难，手术时间也不能缩短[18～20]。

2.2.3 立体定向血肿排空术 自Backlund等在1978年首次报告使用CT引导的立体定向技术治疗ICH病人以来，国内外众多学者在这方面进行了大量的实验和临床研究[21，22]。Doi于1988年首次报告使用立体定向技术清除血肿，同时使用尿激酶辅助液化引流残余血肿。随后有较多研究证实，该方法可完全清除血肿且无副作用，再出血的发生率在总体上低于开颅手术。因此，临床大多将尿激酶常规应用于立体定向术后。国内学者利用定向仪进行血肿穿刺，采用纤维蛋白原溶解剂尿激酶等将血肿直接吸除或液化后引流，在临床研究中证实有明显疗效[23，24]。

2.2.4 神经导航下微创手术 近年来神经导航技术已被广泛应用于神经外科手术。本课题组成员在国内最先报道了神经导航辅助微创手术治疗高血压脑出血的经验，与传统的立体定向技术相比，神经导航技术的优点是：无需安置立体定向框架，把不可视靶点变为可视靶点，具有微创性、精确性、直视性、简便性和灵活性等特点，可避免不必要的脑损伤，为治疗高血压性脑出血提供了广阔前景[16，24]。

2.2.5 神经导航下神经内镜脑内血肿清除术 20世纪80年代，Auer等率先应用神经内镜直视下清除脑内血肿获得成功，开辟了脑内血肿微创手术治疗的新途径。本课题组也在近几年完成了神经内镜下及神经导航辅助神经内镜下对高血压性脑内血肿的清除，取得了很好的临床效果[25～27]。

2.3 争议与探讨 随着各种先进技术的应用，针对高血压性脑出血的治疗方法也越来越明确，过去在神经内外科医师之间有争论的是：对于高血压性基底节区脑出血在20～40 mL的患者，内科医师认为应该采取保守治疗，而外科医师认为应该采用微创手术治疗，其微创治疗的目的是为了改善患者神经功能，尤其是对于肢体偏瘫的功能恢复作用很大。本课题组2005年曾针对此争论做了内、外科比较研究，对80例高血压性脑出血(出血量在20～40 mL)患者分别采用导航下穿刺引流和保守治疗，其中导航穿刺组40例，保守治疗组40例，穿刺组偏瘫者35例，失语18例，感觉障碍17例；保守治疗组偏瘫34例，失语20例，感觉障碍19例。出血部位：导航穿刺组出血部位在基底节区33例，皮质下2例，丘脑5例；保守治疗组出血部位在基底节区35例，皮质下1例，丘脑3例，小脑1例。结果对导航穿刺组与保守治疗组偏瘫、失语恢复率比较，发现在偏瘫症状改善方面两组有显著差异，而失语改善并不明显。由此得出结论：对于基底节脑出血量在20～40 mL的患者，早期施行微创手术既可以缓解血肿对于脑组织的压迫，也可以避免新的出血；同时由于解除血肿压迫脑组织的缘故，手术组患者偏瘫肢体肌力的恢复明显强于对照保守组[26，27]。

3 高血压性基底节区脑出血成为外科是否干预的研究热点

在高血压性基底节区脑出血是否需要外科手术成为研究热点的同时，在临床上也存在着很多争议，议点如下。

3.1 手术时间的争论 早在1903年，Cushing就指出脑出血后继发性脑水肿较出血本身的损害还严重，并提出了手术治疗的指征及可行性。1977年Kaneko等[28]提出高血压脑出血超早期手术，即在出血发生后7 h内进行的观点，他认为高血压性脑出血临床症状随着脑水肿的加剧而恶化，故应在脑实质受到严重损害前清除血肿，以利于功能恢复和降低病死率。国内外部分学者[29]支持上述主张，即在出血后6 h以内手术清除血肿，理由是尽早解除血肿对周围脑组织的压迫，缓解继发性脑损伤，同时尽早排空血肿，也有助于降低血肿成分(血红蛋白、血浆)崩解产物以及其他炎性介质对周边缺血半暗区脑组织的继发性细胞毒性损伤和促水肿形成。Kazui等[30]分析了204例HICH患者CT影像资料发现，发病后3 h内血肿呈持续扩大的患者占30%，6 h后降为17%，24 h为0。众多研究还认为，神经元受压超过12 h，损伤就不可逆转。本研究显示，手术时机选择在出血后6～10 h，术后取得了良好效果[26，27]。

3.2 手术方式的改进

3.2.1 临床思路 最先是徒手穿刺脑内血肿，留置引流管；后来发现术后残余血肿较多，就用合适的纤溶制剂促进血肿溶解，逆行将药物通过引流管内注射入脑，比如链激酶(SK)、尿激酶(UK)、重组链激酶(r-SK)、重组纤溶酶原激活物(r-tPA)[28，29]。其药物可以辅助清除残余血肿，能使血肿进一步减少，减轻水肿和占位效应，但因为纤溶药物普遍作用时间短，大部分药物在未发生作用时就先溶解或随引流管排出，不能很好地溶解血肿；而且逆行注入体内还有增加颅内风险的可能。所以我们进行了一系列的基础研究，试图制备一种纤溶药物的控释给药系统，根据残余血肿量来调控纤溶药物的释放，溶解残余血肿[31，32]。

3.2.2 制剂要求 根据临床需要，对尿激酶缓释制剂有如下要求：①常温下是液态，便于保存和注入体内；②进入体内后，在脑温下(38℃～39℃)是固态，可以粘附于血肿表面，不随血肿引流液排出体内。术后根据残余血肿的情况适时适量的释放尿激酶，使之溶解血肿，排出体外；③如果术后残余血肿小于临床所需治疗的大小，则不释放尿激酶，缓释制剂自然降解，而且降解程度应是缓慢而安全的[28]。 本课题组选择了PEO-PPO-PEO水凝胶(Pluronic P105)，这种安全可靠的无毒副作用和免疫原性的载体，溶解后自动包裹药物，超声后即刻释放所包裹药物，如当时药物未发生作用，超声结束后其可以再开始重新包裹。实验已证明其对阿霉素等抗肿瘤药物具有包裹和超声可以使其释放的作用。水凝胶载体自身的降解缓慢，一般在3～4 d开始降解，每次少量，且因其是纳米级单位，降解释放的尿激酶量经测定是在安全范围之内[32。

3.3 优点和特色 根据基础和临床研究，Pluronci P105是一种可以满足上述要求，可用来包裹尿激酶的合适载体。我们临床研究制备的载尿激酶Pluronic P105缓释给药系统，可以为低频超声引发，定时定量地释放尿激酶，能促进体外血肿和动物体内血肿的溶解[32，33]。因r-tPA溶解血肿的临床效果远大于尿激酶，所以在成功制备载尿激酶缓释制剂的基础上，我们试图制备r-tPA控释给药系统，并重新选择了PEO-PPO-PEO水凝胶(Pluronic F127)。因为Pluronic F127可以结合更多的药物，并且更容易为超声引发控释。目前已完成动物体内实验并得出结论：载r-tPA-Pluronic F127联合应用超声，不仅可以在体外加快血肿的溶解，在动物体内超声可以达到控制载r-tPA-Pluronic F127系统释放-rtPA，达到促进血块溶解的目的，减轻脑水肿的可能，并且其溶解颅内血肿的效果比单纯r-tPA更好[33]。

4 展 望

高血压性脑出血后，尤其是出血部位在基底节区的患者，致残率极高。为解决患者偏瘫失语等功能的恢复，我们将着重研究神经传导束与神经恢复的关系、神经传导束手术与早期康复的关系，以及研究高血压患者双侧基底节区血管改变与出血的关系等；同时研究新型的PEO-PPO-PEO水凝胶和促溶药物结合的靶向定位作用，结合神经导航，使之能够更好地溶解高血压性脑内血肿，更早更快地应用于临床。

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上海市浦东新区卫生局重点学科群建设项目(合同号：PWZxkq2011-02)；上海市卫生局医学重点专科建设项目(合同号：ZK2012A31)

10.11864/j.issn.1673.2014.05.01

2014-08-15

2014-10-09)