肖云飞，唐 睿，王维良，靳 清，洪 钟，何庆时

(广西桂林市第五人民医院，广西 桂林 541004)

微创置管胸膜腔内注射顺铂联合胞必佳及凝血酶治疗恶性胸腔积液疗效观察

肖云飞，唐 睿，王维良，靳 清，洪 钟，何庆时

(广西桂林市第五人民医院，广西 桂林 541004)

目的 观察微创置管胸膜腔内注入顺铂、胞必佳、凝血酶治疗恶性胸腔积液的疗效与安全性。方法 将113例恶性胸腔积液患者随机分为实验组58例和对照组55例，胸腔微创置管尽量引流干净胸腔积液后，实验组胸腔内先后注入利多卡因10 mg、顺铂40～60 mg、胞必佳400～600 μg、凝血酶2 000 IU；对照组仅注入利多卡因10 mg、顺铂40～60 mg。2组均每周1次，4次后观察临床疗效、生存质量及毒副作用。结果 实验组完全缓解率、总有效率及生存质量改善率均明显高于对照组(P均<0.05)。而毒副作用发生率2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 胸腔微创置管尽量引流干净胸腔积液后，胸膜腔内注入顺铂、胞必佳及凝血酶治疗恶性胸腔积液完全缓解率、总有效率高，且可明显改善患者的生存质量，值得推广应用。

微创置管；恶性胸腔积液；顺铂；胞必佳；凝血酶

恶性胸腔积液多为恶性肿瘤累及胸膜，导致胸膜的淋巴回流发生障碍及胸膜的微血管通透性增加所致的胸腔积液[1]，常为血性积液，其生长迅速又难以控制，十分棘手，而其导致的胸痛、胸闷及呼吸困难使得患者难以承受，加之常伴有肺不张、反复感染，大量的体液、红细胞及蛋白等营养物质的丢失都极大地影响了患者的生存质量，如不及时有效治疗，短期内病情会急剧恶化，可危及患者生命。因此选择一种高效、安全、方便的方法来遏制恶性、顽固性胸水尤为必要。我院心胸外科2007年10月—2012年10月对恶性胸腔积液患者采用胸腔微创置管尽量引流干净胸腔积液后，胸膜腔内依次注入利多卡因、顺铂、胞必佳、凝血酶治疗，取得了比较理想的效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择我院心胸外科上述时期收治的恶性胸腔积液患者113例，预计生存期均>3个月，患者有胸闷、胸痛、呼吸困难等症状且有逐渐加重趋势，均经组织病理学或细胞学明确诊断，患者胸腔积液均经B超、胸部CT明确为中到大量，患者治疗前胸膜腔内未注射过药物。排除研究过程中突然出现病情急剧变化无法完成研究者，患者均签署了知情同意书。将患者完全随机分为2组：实验组58例，男33例，女25例；年龄29～81(55.2±7.1)岁；肺癌21例，乳腺癌12例，淋巴瘤10例，卵巢癌5例，胸膜间皮瘤4例，肉瘤3例，前列腺癌2例，膀胱癌1例。对照组55例，男29例，女26例；年龄31～78(53.5±5.5)岁；肺癌20例，乳腺癌12例，淋巴瘤9例，卵巢癌5例，胸膜间皮瘤3例，肉瘤3例，前列腺癌2例，膀胱癌1例。2组性别、年龄及肿瘤来源比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 完善相关必要检查，全面评估患者病情，签署知情同意书及手术同意书。B超胸腔积液定位，确定最佳置管部位，常规消毒、铺巾、局麻后，将美国ARROW中心静脉双腔导管置入胸膜腔内，留置深度10～12 cm，固定后接引流袋，首次引流量控制在1 000 mL内，且要密切观察患者表情、呼吸、脉搏、血压等变化，询问患者自身感受，调整引流速度，控制引流量。每天间断开放引流管，待引流液减少至100 mL/24 h,同时B超或CT证实胸腔积液基本引流干净后，实验组依次注入胸膜腔内10 mL生理盐水+2%利多卡因10 mL，10 mL生理盐水+顺铂40～60 mg，10 mL生理盐水+胞必佳400～600 μg，10 mL生理盐水+凝血酶2 000 IU；对照组依次注入胸膜腔内10 mL生理盐水+2%利多卡因10 mL，10 mL生理盐水+顺铂40～60 mg。注药后均肝素帽封管，嘱患者不断变换体位10～15 min 1次，超过2 h。每周B超检查并记录胸腔积液变化情况，重复胸腔积液基本引流干净后胸膜腔内注射药物治疗共4次，完成治疗1个月后判定疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 按世界卫生组织(WHO)统一标准进行疗效评定。完全缓解(CR)：积液完全消失并持续4周以上；部分缓解(PR)：积液减少超过50%并持续4周以上；稳定(S)：积液减少不足50%或增加不超过25%；无效(PD)：积液无减少或增加。以CR+PR计算总有效率。

1.3.2 生存质量情况 治疗前后以卡氏评分依据患者能否正常活动、病情、生活自理程度把患者的健康状况视为总分100分，10分为1个等级。变化增加10分以上为改善；变化在0～10分为稳定；变化减少10分以上为降低。

1.3.3 毒性反应 按WHO抗癌药物毒性分级标准分为0～Ⅳ度。观察患者胸闷、胸痛、呼吸困难、发热、胃肠道反应情况及血常规、心电图、肝肾功能等指标。

2 结 果

2.1 临床疗效 2组治疗后，实验组CR 36例，PR 16例，CR率62%，总有效率90%；对照组CR 18例，PR 13例，CR率33%，总有效率56%。2组CR率及总有效率比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。

2.2 患者生存质量情况 实验组生存质量改善41例，稳定10例，降低7例，改善率70%；对照组生存质量改善22例，稳定19例，下降14例，改善率40%。2组改善率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 毒副反应 2组治疗后毒副反应均为0～Ⅱ度，白细胞异常值均在(2.6～4.0)×109L-1，心电图异常均为窦性心动过速或偶发房早。各种毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组毒副反应比较 例

3 讨 论

恶性胸腔积液是原发性或继发性恶性肿瘤侵犯胸膜所导致的胸腔内积液，单纯的胸腔穿刺术或者胸腔闭式引流术很难控制住胸腔内积液，而反复操作控制胸腔积液必引起患者胸痛、继发感染等症状，同时大量的体液、蛋白及各种营养物质的丢失会明显加重患者的身体及心理负担，亦会加速患者的衰竭速度。有学者认为多次反复胸腔穿刺术可诱导局部细胞因子和纤维蛋白的形成，影响将来症状的缓解[2]。胸膜固定术疗效较为肯定，但是常需要通过胸腔镜或者胸腔闭式引流术向胸膜腔内注入化学硬化剂，其带来的严重胸膜反应让绝大多数患者难以承受，胸膜切除术和胸膜摩擦术更是难以让患者接受。

胸腔微创置入中心静脉双腔导管引流胸腔积液，并与三通管、引流袋组成的密闭引流系统，操作简便迅速，患者依从性较好，同时具有以下优点：避免反复穿刺所致血气胸、感染等并发症；引流速度及引流胸腔积液量可以灵活调节，防止纵隔摆动及复张性肺水肿发生；胸腔积液引流彻底，不易形成种植转移及窦道；导管保留后胸腔内可以反复给药，提高疗效。但中心静脉双腔导管管腔较小，而恶性胸腔积液往往是血性积液，内有大量的红细胞、蛋白质、纤维素沉着及肿瘤细胞等物质，常有絮状物，较浑浊，故易堵塞导管。笔者先用生理盐水冲管，如若不通再注入尿激酶10万IU，引流管多能通畅，注射药物后再肝素帽封管效果良好。

顺铂是一种高效广谱抗肿瘤药物，进入人体内以被动扩散的形式进入细胞，主要靶点为DNA，影响DNA链的合成、复制，造成胸水中癌细胞的死亡，通过胸腔灌注顺铂后达到抑制胸水再现的效果[3]。故顺铂常用来胸腔内灌注以遏制恶性胸水。顺铂的毒副作用主要是肾毒性，用药期间注意适当水化、多饮水，注意肾功，是比较安全的。有学者认为单用顺铂的有效率为40%～60%[3]，这与本研究基本相符。卢志文等[4]报道体外高频热疗联合胸腔内热灌注治疗能明显提高顺铂治疗恶性胸腔积液的疗效达63.16%。但是恶性胸腔积液患者大多经过全身联合化疗，且反复给药势必产生耐药性，降低疗效。近年来国内外均在尝试化疗药物与其他治疗方法联合应用，以提高疗效，降低毒副作用及耐药性。

胞必佳是红色诺卡氏菌细胞壁骨架的冻干剂型，是一种免疫调节剂，成分为诺卡霉菌酸、阿拉伯半乳糖和黏肽，可抑制癌细胞及增强体内巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞的免疫活性，还能诱导机体产生干扰素、LAK细胞和肿瘤坏死因子等,对肿瘤具有良好的免疫治疗作用。同时胞必佳对胸膜有强烈的刺激作用，能激活巨噬细胞使胸膜产生炎症反应，导致纤维增生，促使胸膜腔粘连闭锁，通透性降低，从而抑制胸腔积液的产生[5]。同时胞必佳又是造成患者注药后胸痛最主要的因素之一，笔者在序贯注药之前，先注入利多卡因，极大地缓解了患者胸痛症状。凝血酶是一种速效局部止血药物，作用于纤维蛋白原，促使其转变为纤维蛋白，并降低毛细血管通透性；同时凝血酶注入胸腔后也起到了硬化剂的作用，可使胸膜粘连，局限性包裹[6],减少了胸腔积液渗出，并刺激成纤维母细胞增生，促进上皮细胞生长[7]。另外在胸腔内注射药物后，嘱患者不断变换体位，以利于药物充分分布于整个胸腔，与胸膜广泛接触，发挥最佳疗效[8]。

本研究表明顺铂联合胞必佳及凝血酶治疗恶性胸腔积液较单一使用顺铂治疗疗效显著，而毒副作用并没有明显提高。笔者认为顺铂、胞必佳及凝血酶联合用药既可杀灭肿瘤细胞，遏制肿瘤生长，降低耐药性，又同时刺激胸膜产生炎症反应，导致纤维增生，降低毛细血管通透性，使胸膜粘连、局限性包裹，减少恶性胸水的渗出，达到了较为理想的治疗效果，是值得推荐的治疗方法。同时笔者也认为局部合理的用药，配以全身辅助制酸、止吐、营养支持及中药扶正治疗，病程中密切观察病情变化，及时纠正不良反应也是理想治疗效果的必备保证。恶性胸水的治疗只是一种对症性的姑息性治疗，远期效果不尽如人意，患者又存在个体差异，如何找到一种长效、可靠的治疗手段还需要不断的探索与研究。

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