刘照平，严海莹，赵登平，张海新，王玉梅

(河北省磁县肿瘤医院，河北 磁县 056500)

氨溴索联合乌司他丁对食管癌手术患者肺损伤的保护作用

刘照平，严海莹，赵登平，张海新，王玉梅

(河北省磁县肿瘤医院，河北 磁县 056500)

目的 探讨氨溴索联合乌司他丁对食管癌手术患者肺损伤的保护作用。方法 选择拟行食管癌根治术患者85例，分为氨溴索组(n=27)、乌司他丁组(n=28)和联合组(n=30)。在食管癌手术过程中，氨溴索组采用盐酸氨溴索治疗，乌司他丁组采用乌司他丁治疗，联合组联合使用盐酸氨溴索和乌司他丁。比较3组患者围手术期间不同时间点的桡动脉血p(O2)、PA-aDO2、RI及TNF-α、IL-6、SP-D的浓度。结果 3组t1、t2、t3时p(O2)、PA-aDO2、RI及TNF-α、IL-6、SP-D明显高于t0时(P均<0.05)；联合组t1、t2、t3时p(O2)明显高于氨溴索组和乌司他丁组(P均<0.05)，PA-aDO2、RI则明显低于氨溴索组和乌司他丁组(P均<0.05)。联合组t1、t2、t3时TNF-α、IL-6、SP-D明显低于氨溴索组和乌司他丁组(P均<0.05)。结论 与单一应用氨溴索或乌司他丁相比，两药联合应用能更明显地抑制食管癌根治术患者围术期的炎性反应，提高肺顺应性，促进肺部气体交换，减轻肺损伤。

氨溴索；乌司他丁；食管癌手术；肺损伤

食管癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，多见于中老年人群。患者术前常合并营养不良和代谢异常，以及呼吸系统、心血管系统等并发症，加之老年人群心、肺、肝、肾等器官的代偿功能降低，耐受手术和麻醉能力下降。在食管癌根治术过程中患者的特殊手术体位、单肺通气、手术操作中器械的刺激等易引起肺内分流及通气血流比例失调，肺功能降低并释放大量炎性细胞因子，诱发或加重肺损伤[1]。研究报道盐酸氨溴索可促进肺表面活性物质特异性蛋白D(SP-D)的合成及分泌，减轻各种原因引起的急性肺损伤[2]。乌司他丁具有抗氧化、抑制炎性细胞因子释放的作用，可改善缺氧、过度通气，减轻肺损伤[3]。本研究对30例食管癌患者在食管癌根治术过程中采用盐酸氨溴索联用乌司他丁治疗，并与单用盐酸氨溴索或乌司他丁治疗的患者比较，以探讨两药合用对食管癌根治术中的肺损伤的保护作用。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2012年6月—2013年6月拟行中、下段食管癌根治术患者85例，术前心、肺、肝肾及内分泌功能检查正常，无高血压、糖尿病、心脏病史，无放化疗史，无肺部和气道感染；术前最近1个月内未用激素类、非甾体类抗炎镇痛药等。将患者随机分为3组:氨溴索组27例，男18例，女9例；年龄41～70(56.8±4.8)岁；ASA分级Ⅰ级 12例，Ⅱ级15例；体质量指数(BMI)18～24.6(21.3±3.6) kg/m2。乌司他丁组28例，男17例，女11例；年龄40～69(57.1±4.6)岁；ASA分级Ⅰ级14例，Ⅱ级14例；BMI 17.5～25.0(21.2±3.8)kg/m2。联合组30例，男18例，女12例；年龄41～70(57.2±4.9)岁；ASA分级Ⅰ级17例，Ⅱ级13例；BMI 17.8～24.8(20.9±3.7) kg/m2。3组患者一般资料均衡。患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 3组患者严格执行食管癌根治术的禁食水标准。术前30 min肌肉注射阿托品0.5 mg、苯巴比妥钠100 mg，入室后监测心电图、呼气末二氧化碳分压、呼吸道阻力等，同时行桡动脉穿刺监测有创动脉压，开放中心静脉通道。麻醉诱导:咪唑安定0.05 mg/kg、异丙酚1.5 mg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg、芬太尼4 μg/kg，插入双腔气管导管行单肺通气。连接欧美达麻醉机7100控制呼吸，吸入100%纯氧，潮气量(Tidal volume,VT)8～10 mL/kg，呼吸频率10～12次/min，呼气末二氧化碳分压维持35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。采用桡动脉及中心静脉穿刺测血压。术中调整芬太尼效应室浓度0.2～0.6 μg/L，间断给予维库溴铵(0.06～0.08)mg/(kg·h)维持肌松。麻醉诱导后,氨溴索组患者静滴盐酸氨溴索0.5 mg/kg；乌司他丁组静滴乌司他丁1万IU/kg；联合组患者两药联合使用，用法同前。患者手术中均未给予输血治疗。

1.3 观察指标 观察3组患者在麻醉诱导前(t0)、单肺通气前和通气后即刻(t1和t2)、术后2h(t3)、术后24h(t4)时桡动脉血的动脉血氧分压(p(O2))，计算肺泡-动脉氧分压差(PA-aDO2)及呼吸指数(RI)；观察t0、t1、t2、t3、t4时血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及SP-D的浓度；观察单肺通气时间和出血量。RI=PA-aDO2/p(O2)。PA-aDO2为肺泡氧分压和动脉血氧分压间的差值。获得各时间点患者血标本3 mL,3 000 r/min离心10 min,取上层清液，采用ELISA法测定TNF-α、IL-6、SP-D水平。

2 结 果

2.1 3组术中情况比较 3组手术时间、单肺通气时间、术中出血量比较差异未见统计学意义(P均>0.05)。见表1。

2.2 3组各时间点动脉血气变化情况 3组t1、t2、t3时p(O2)、PA-aDO2、RI明显高于t0时(P均<0.05)；联合组t1、t2、t3时p(O2)明显高于氨溴索组和乌司他丁组(P均<0.05)，PA-aDO2、RI则明显低于氨溴索组和乌司他丁组(P均<0.05)。见表2。

表1 3组术中情况比较±s)

表2 3组各时间点动脉血气变化情况比较±s)

注：①与t0比较，P<0.05;②与联合组比较，P<0.05;1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 3组各时间点TNF-α、IL-6、SP-D的变化情况 3组t1、t2、t3时TNF-α、IL-6、SP-D水平明显高于t0时(P均<0.05)；联合组t1、t2、t3时TNF-α、IL-6、SP-D明显低于氨溴索组和乌司他丁组(P均<0.05)，见表3。

3 讨 论

有研究表明，机械通气所致的肺泡过度扩张、局部肺泡通气不足而塌陷及反复开放闭合而产生的切应力均可引起肺组织炎症反应，进而发生炎症级联反应[4]。另外，单肺通气、手术操作中器械的刺激等亦可引起肺内分流、气道压力升高、通气血流比例失调及肺部组织灌注下降等，并释放大量炎性细胞因子，诱发或加重肺损伤，甚至触发全身炎症反应[5]。可见，炎性细胞因子是参与肺损伤的影响因素，因此通过抑制炎性细胞因子的合成和释放有利于降低食管癌根治术围术期患者的肺损伤。

表3 3组各时间点TNF-α、IL-6、SP-D的变化情况

注：①与t0比较，P<0.05;②与联合组比较，P<0.05。

PA-aDO2和RI是反映肺弥散功能和肺损伤程度的两个重要指标，其水平与肺损伤的程度呈正相关[6]。TNF-α主要来源于单核细胞和巨噬细胞，是炎症早期表达的重要促炎因子，可促进肿瘤细胞坏死，具有抗感染和调节免疫的作用，同时可促进巨噬细胞对其他炎性因子的合成与释放，进一步损伤肺组织[7]。IL-6是一种具有多重免疫调节功能的促炎因子，可介导炎症反应，是肺损伤炎症机制的独立损害因子，其与TNF-α水平均与炎症反应的程度呈正相关，均可作为评估组织细胞损伤常用的分子标志物。SP-D 是一种肺表面活性特异蛋白，其可反应肺上皮细胞功能及通透性，对肺损伤程度及患者预后有一定价值[8]。

氨溴索在肺癌的放疗过程中对放射性肺损伤具有保护作用[2]，乌司他丁对急性胰腺炎患者的肺损伤具有较强的保护作用[3]。本研究结果显示，氨溴索组、乌司他丁组p(O2)、PA-aDO2、RI均在t1、t2、t3时明显增高，t2时较t1时p(O2)降低，而PA-aDO2则增加这是造成RI升高的主要原因，2组变化程度基本一致。氨溴索组、乌司他丁组TNF-α、IL-6、SP-D水平在t1、t2、t3时也有类似变化，说明氨溴索和乌司他丁对食管癌根治术患者围手术期肺功能的保护作用相当。氨溴索肺损伤保护的主要机制[9]：①抑制中性粒细胞活性，减轻肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞的损伤，降低血管通透性。②抑制AM溶酶体内磷脂酶A的活性，减少溶酶体内SP-D的分解代谢；增强胆碱-磷脂酰转移酶活性，促进Ⅱ型肺泡上皮细胞合成及释放SP-D；SP-D的增加有利于肺部的气体交换，提高肺顺应性，促进塌陷肺泡再扩张。③调节肺泡巨噬细胞合成和释放TNF-α、IL-6等促炎因子和抗炎因子，减轻肺损伤。乌司他丁肺损伤保护的主要机制[10]：①抑制胰蛋白酶、磷脂酶、纤溶酶、透明质酸酶等多种酶的活性；②抑制炎症介质的过度释放，防止炎症级联反应的发生；③抑制溶酶体的释放，增强超氧化物歧化酶(SOD)的活性，提高氧自由基清除率。④改善肺微循环和组织灌注；⑤保护肺泡内SP-D，降低肺泡表面张力，促进肺内气体交换，提高肺顺应性；⑥保护机体免疫力和吞噬细胞。

本研究将氨溴索、乌司他丁联合应用食管癌根治术中以探讨2种药物联用后对肺组织保护作用的有效性。结果发现，联合使用后在t1、t2、t3时的p(O2)、PA-aDO2、RI及TNF-α、IL-6、SP-D水平较氨溴索组、乌司他丁组均获得进一步的改善，t4可迅速恢复至正常水平。提示两药联用在减轻肺损伤、改善肺功能方面较单一使用氨溴索或乌司他丁的作用更强，两药可能存在某种协同机制，其具体机制尚待进一步研究证实。

综上所述，与单一应用氨溴索或乌司他丁相比，两药联合应用能更明显抑制食管癌根治术患者围术期的炎性反应，提高肺顺应性，促进肺部气体交换，减轻肺损伤。

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Protective effect of ambroxol combined with ulinastatin on lung injury in patients after esophageal carcinoma operation

Liu Zhaoping, Yan Haiying, Zhao Dengping, Zhang Haixin, Wang Yumei

(CixianTumor Hospital, Cixian 056500, Hebei, China)

Objective It is to investigate the protective effect of ambroxol combined with ulinastatin on lung injury in patients after esophageal carcinoma operation. Methods 85 patients designed for radical resection of esophageal carcinoma were divided into ambroxol group (n=27), ulinastatin group(n=28) and combination group(n=30). During esophageal cancer operation process, the patients were treated with hydrochloride ambroxol in ambroxol group, with ulinastatin in ulinastatin group, and with hydrochloride ambroxol combined with ulinastatin in combination group. The value ofp(O2), PA-aDO2, RI and the concentrations of TNF-α, IL-6, SP-D of radial artery blood at different time points of perioperative period were compared among three groups. Results The value of p(O2),PA-aDO2, RI and the concentrations of TNF-α, IL-6 and SP-D att1,t2,t3in each groups were higher than those att0(allP<0.05); thep(O2) att1,t2,t3in combination group was significantly higher than those in ambroxol group and ulinastatin group (allP<0.05), the PA-aDO2and RI was significantly lower than those in ambroxol group and ulinastatin group (P<0.05). The TNF-α, IL-6, SP-D att1,t2,t3in combination group was significantly lower than those in ambroxol group and ulinastatin group (P<0.05). Conclusion compared with single application?of ambroxol or Ulinastatin, two drug’s combination can more markedly inhibit the cure inflammatory reaction of patietns after esophageal carcinoma operation, and increase lung compliance, promote pulmonary gas exchange, alleviate lung injury.

ambroxol;ulinastatin;operation of esophagealcancer; lung injury

刘照平，男，主任医师，研究方向为食管癌、贲门癌和肺癌。

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.30.009

R735.1

A

1008-8849(2014)30-3332-03

2014-04-20