高维持量氯吡格雷在不稳定性心绞痛患者中的临床疗效及安全性
2014-08-08王涛曾智陆东风曾昭华陆冬晓卜彤
王涛+曾智+陆东风+曾昭华+陆冬晓+卜彤
作者简介：王涛，男，主治医师。Email：wangtaoking@yeah.net.
王涛，曾智，陆东风，曾昭华，陆冬晓，卜彤
(广州医科大学附属第一医院，广州 510120）
【摘要】目的观察高维持量氯吡格雷在不稳定性心绞痛患者中的临床疗效及安全性。
〗方法将62例诊断明确的不稳定性心绞痛患者，随机分为治疗组(A组)和对照组（B组）。治疗组:常规抗心绞痛治疗，包括低盐低脂饮食，控制血压及血糖，口服硝酸酯药物、阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类药物，低分子肝素5000 u皮下注射（2次/天，连用7天），就诊当天口服负荷剂量氯吡格雷300 mg，次日起予氯吡格雷150 mg/d维持。对照组：治疗次日起予氯吡格雷75 mg/d维持治疗，余同治疗组。观察两组对心绞痛控制情况、心电图变化、有无出血等不良反应，评价其疗效及安全性，观察疗程为4周。
结果治疗4周后,观察组与对照组的心绞痛发作次数分别为（1.4±0.6）次VS(3.8±1.1）次，心绞痛持续时间分别为（6.3±1.4）min VS(13.9±6.5）min，心电图提示观察组与对照组治疗有效率分别为（90.3% VS 64.5%），两两比较差异有统计学意义(P＜005或＜001)，观察组与对照组的不良反应比较差异无统计学意义(P＞005)。
结论 在不稳定性心绞痛患者治疗中，氯吡格雷150 mg/d和75 mg/d均为有效、安全的剂量，但高维持量的氯吡格雷更能明显改善患者的心肌缺血，且不增加出血风险。
【关键词】氯吡格雷；不稳定性心绞痛；ST段下移
中图分类号：R541.4文献标识码：A文章编号：10031383(2014)03030304
DOI:10.3969/j.issn.10031383.2014.03.012
Safety and efficacy of large maintenance dose of clopidogrel in patients with unstable angina pectoris
WANG Tao,ZENG Zhi,LU Dongfeng,ZENG Zhaohua,LU Dongxiao,BU Tong
(The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College,Guangzhou 510120,Guangdong, China)
【Abstract】ObjectiveTo analyze the efficacy and safety of large maintenance dose of clopidogrel in patients with unstable angina pectoris.
Methods62 cases diagnosed with unstable angina pectoris were randomly divided into treatment group (group A) and control group (group B).All patients were treated with routine antianginal therapy as follows:lowsalt and lowsugar diet,control of blood pressure and plasma glucose,oral administration of nitrates,aspirin,β blockers,statins,and subcutaneous injection of 5000 u of low molecule heparin by two times per day for 7 consecutive days.Based on the routine antianginal treatment,Group A were treated with 300 mg of clopidogrel on the diagnosis day and maintenance dose of clopidogrel with 150 mg/d from the next day,while Group B were treated with maintenance dose of clopidogrel with 75 mg per day from the next day.Then,angina control,changes in electrocardiogram,with or without hematorrhea were observed,and the efficacy and safety were evaluated. Both groups were observed for 4 weeks.
Results After four weeks of treatment,the angina attacks in Group A and Group B were (1.4±0.6) times and (3.8±1.1) times respectively,and their durations of angina were (6.3±1.4 ) and (13.9±6.5) mins respectively. The effective treatment ratios of Group A and Group B prompted by electrocardiogram were 90.3% and 64.5% respectively and their differences were statistically significant(P＜0.05 or ＜0.01).Differences of adverse reactions between groups were not statistically significant(P＞0.05).
ConclusionBoth 150 mg/d and 75 mg/d of clopidogrel were effective and safe in the treatment of patients with unstable angina pectoris, but large maintenance dose of it can more effectively improve the myocardial ischemia of patients without increasing risk of bleeding.
【Key words】clopidogrel;unstable angina pectoris;ST segment depression
不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)是急性冠脉综合征的一种，是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的一组临床综合征。抗血小板、抗凝治疗是UAP患者药物治疗的重要环节。既往研究证实氯吡格雷75 mg/d联用阿司匹林、低分子肝素能改善不稳定性心绞痛患者的临床症状，降低死亡率。更高剂量的氯吡格雷150 mg/d在此类患者中应用能否进一步获益，不良反应是否会显著增加？目前在此方面的临床研究还很少。本研究旨在对比高维持量及常规维持量的氯吡格雷在不稳定性心绞痛患者中的临床疗效及安全性。
1资料与方法
1.1临床资料
入选病例为2011年1月至2013年6月我科收治的62例不稳定性心绞痛患者。不稳定性心绞痛的诊断符合WHO制定的诊断标准，排除有抗凝及抗血小板治疗的禁忌证及严重肝肾功能损害者。将62例患者随机分为两组。治疗组31例，男22例，女9例，平均年龄(62.8±7.4)岁；对照组31例，男20例，女11例，平均年龄(62.2±6.4)岁；两组心绞痛类型及合并症等情况见表1。两组临床资料比较差异无统计学意义(P＞005)，具有可比性。
1.2研究方法
治疗组予常规抗心绞痛治疗，包括低盐低脂饮食，控制血压及血糖，口服硝酸酯类药物、阿司匹林、倍他乐克、他汀类药物，低分子肝素5000 u皮下注射，就诊当天口服负荷剂量氯吡格雷300 mg，治疗次日起予氯吡格雷150 mg/d维持治疗。对照组予常规抗心绞痛治疗，包括低盐低脂饮食，控制血压及血糖，口服消心痛、阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类药物、低分子肝素5000 u皮下注射，就诊当天口服负荷剂量氯吡格雷300 mg，次日起予氯吡格雷75 mg/d维持。观察两组对心绞痛控制的疗效，有无出血等不良反应，评价其安全性。观察疗程为4周。
表1两组患者临床资料（n=31）
组别心绞痛类型初发劳力型恶化劳力型静息性梗死后吸烟高血压高脂血症糖尿病
治疗组912551323219
对照组10106512252310
χ20.32540.06700.36900.31310.0759
P0.95520.79570.54350.57580.7829
1.3观察指标
①观察两组患者的心绞痛发作次数及平均发作持续时间。②心电图改善情况比较，显效：心绞痛获得完全控制，心电图恢复正常或大致正常；有效：心电图改善（心电图ST段恢复0.5 mm，但与正常水平仍有差距）；无效：心电图与治疗前比较无改善。总有效率=显效+有效。
1.4统计学方法
计量资料以(-±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜005为差异有统计学意义。
2结果
2.1心绞痛发作次数及持续时间比较
经治疗后两组患者的心绞痛发作次数及持续时间均显著低于治疗前(P＜001)，治疗后两组的心绞痛持续时间及发作次数比较有统计学意义(P＜001)。见表2。
表2两组心绞痛发作次数及发作持续时间比较（n=31，-±s)
组别心绞痛发作次数(次)治疗前治疗后
心绞痛发作持续时间(min)
治疗前治疗后
对照组7.8±1.63.8±1.1▲23.6±7.913.9±6.5▲
观察组7.9±1.81.4±0.6▲24.1±8.26.3±1.4▲
t0.231210.66450.24456.3641
P0.81800.00000.80770.0000
注：与治疗前比较，▲P＜001。
2.2心电图改善情况比较
治疗后观察组的心电图指标改善总有效率为90.3%，对照组为64.5%，两组比较差异有统计学意义(χ2=59048,P=00151)。见表3。
2.3不良反应及安全性
治疗期间，治疗组6例出现皮肤瘀点、瘀斑，1例出现牙龈出血；对照组5例出现皮肤瘀点、瘀斑，均未行特殊处理，坚持完成4周疗程，均无严重出血并发症，两组血小板计数正常。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.4133，P=0.5203)。
表3两组患者的心电图改善情况比较［n=31,n（%）］
组别显效有效无效总有效率
对照组13（41.9)7（22.6）11（35.5）20（64.5）
观察组18（58.1）10（32.2）3（9.7）28（90.3）▲
注：与对照组比较，χ2=5.9048,▲P=0.0151。
3讨论
UAP是急性冠脉综合征的一种，其核心机制是冠状动脉不稳定性斑块破裂出血，血小板激活，触发一系列的凝血反应，从而导致血栓的形成。不稳定性心绞痛标准的强化治疗包括抗缺血治疗、抗血小板和抗凝治疗［1］。
低分子肝素能够加强抗凝血酶Ⅲ对凝血因子Ⅹa的灭活，从而影响凝血过程［2］。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧化酶以阻断血栓素A2的生成，从而达到抗血小板作用。大量的临床荟萃分析证实，阿司匹林抗栓作用最强的剂量为75～150mg/d，其次为160～325 mg/d。氯吡格雷是一种新型抗血小板药，为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，主要通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合，抑制纤维蛋白原和其血小板受体糖蛋白GPⅡb～Ⅲa的结合，抑制ADP所诱导的血小板聚集，从而达到抗血小板的治疗效果［3］。而且它也能刺激血小板腺苷酸环化酶，增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集［4］。由于血栓素A2及ADP是血小板聚集反应中的两个相互独立的重要环节，同时抑制这两个环节，较单独抑制其中某一个环节具有更好的抗血小板功效。
对于UAP患者，目前主张早期使用抗血小板和抗凝药物治疗，但由于老年人器官功能的减退和多种药物的联合应用以及其他伴随疾病，常会造成UAP规范化治疗的困难［5，6］。常规维持量（75 mg/d）的氯吡格雷是目前临床的最常用剂量，这是基于正常人群研究得出的一个疗效平衡点。但是，氯吡格雷的抗血小板作用个体差异很大，部分患者可能存在对氯吡格雷反应性不全状态，尽管长期服用75 mg/d氯吡格雷，临床上仍然不能有效预防心脑血管事件的发生［7］。在急性冠脉综合征患者中，氯吡格雷抵抗的比例可高达25%～40%，且与临床缺血事件发生率增高有关［8］。为此， 2010年美国食品药品监督局对氯吡格雷的使用发出安全警告。
高维持量氯吡格雷治疗UAP患者能否较常规治疗量获益更大?出血不良反应是否会明显增加?目前在此方面的研究还比较少。本研究显示，高维持量氯吡格雷与阿司匹林、低分子肝素联用比常规剂量氯吡格雷联用阿司匹林、低分子肝素，能更好地降低心绞痛的发作次数，缩短发作持续时间(P＜001)，改善患者的心电图缺血性STT段的变化(P＜005)，提示氯吡格雷的抗血小板作用存在着一定的剂量依赖性。在不稳定性心绞痛患者血小板活性增强以及可能部分患者存在对氯吡格雷反应不全，负荷量的氯吡格雷虽然可以快速达到有效的血药浓度，但如维持量偏低，将不能非常有效地持续抑制血小板聚集，从而导致心血管事件发生。本研究治疗期间，两组患者均无严重出血、过敏等不良反应，监测血小板计数无明显变化，结果表明，接受150 mg高维持量治疗者，出血发生率与75 mg组患者相近，初步证实了其安全性。
综上所述，高维持量氯吡格雷与阿司匹林、低分子肝素联合治疗UAP患者，疗效优于常规剂量氯吡格雷联用阿司匹林、低分子肝素，而副作用及不良反应无明显增加，安全性好且操作简单，尤其适用于无急诊介入治疗条件的基层医院，或不愿意行手术治疗的UAP患者，值得临床推广。
参考文献
［1］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管杂志编辑委员会.不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南［J］.中华心血管杂志，2007，35（4）：295303.
［2］ 张悦清.低分子肝素治疗不稳定心绞痛35例临床体会［J］.当代医学，2010，16(32):114.
［3］ 杜林红.氯吡格雷联合低分子肝素治疗老年不稳定型心绞痛40例疗效分析［J］.当代医学， 2011，17(17)：144145.
［4］胡君茹，姜华，刘效栓.阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的研究进展［J］.中国药房，2013，24（8）：750753.
［5］ 胡大一，马长生.心脏病学实践2008规范化治疗［M］.北京：人民卫生出版社，2008：258.
［6］ 覃涛，何迪生.大剂量阿司匹林联合低分子肝素钙对老年人不稳定型心绞痛的疗效观察［J］.现代诊断与治疗，2013，24（4）：747748.
［7］ 冷建洪，邓小军.氯吡格雷预防冠心病介入治疗后心血管不良事件发生的临床效果观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2013，21（6）：7778.
［8］ vonBeckerath N, Kastrati A,Wieczorek A,et al.A doubleblind, randomized study on platelet aggregation in patients treatedwith a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days［J］.EurHeart J,2007,28(15):18141819.
〖JY〗(收稿日期：2014-03-18修回日期：2014-06-13)
〖JY〗〖HT5K〗(编辑：潘明志)
1资料与方法
1.1临床资料
入选病例为2011年1月至2013年6月我科收治的62例不稳定性心绞痛患者。不稳定性心绞痛的诊断符合WHO制定的诊断标准，排除有抗凝及抗血小板治疗的禁忌证及严重肝肾功能损害者。将62例患者随机分为两组。治疗组31例，男22例，女9例，平均年龄(62.8±7.4)岁；对照组31例，男20例，女11例，平均年龄(62.2±6.4)岁；两组心绞痛类型及合并症等情况见表1。两组临床资料比较差异无统计学意义(P＞005)，具有可比性。
1.2研究方法
治疗组予常规抗心绞痛治疗，包括低盐低脂饮食，控制血压及血糖，口服硝酸酯类药物、阿司匹林、倍他乐克、他汀类药物，低分子肝素5000 u皮下注射，就诊当天口服负荷剂量氯吡格雷300 mg，治疗次日起予氯吡格雷150 mg/d维持治疗。对照组予常规抗心绞痛治疗，包括低盐低脂饮食，控制血压及血糖，口服消心痛、阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类药物、低分子肝素5000 u皮下注射，就诊当天口服负荷剂量氯吡格雷300 mg，次日起予氯吡格雷75 mg/d维持。观察两组对心绞痛控制的疗效，有无出血等不良反应，评价其安全性。观察疗程为4周。
表1两组患者临床资料（n=31）
组别心绞痛类型初发劳力型恶化劳力型静息性梗死后吸烟高血压高脂血症糖尿病
治疗组912551323219
对照组10106512252310
χ20.32540.06700.36900.31310.0759
P0.95520.79570.54350.57580.7829
1.3观察指标
①观察两组患者的心绞痛发作次数及平均发作持续时间。②心电图改善情况比较，显效：心绞痛获得完全控制，心电图恢复正常或大致正常；有效：心电图改善（心电图ST段恢复0.5 mm，但与正常水平仍有差距）；无效：心电图与治疗前比较无改善。总有效率=显效+有效。
1.4统计学方法
计量资料以(-±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜005为差异有统计学意义。
2结果
2.1心绞痛发作次数及持续时间比较
经治疗后两组患者的心绞痛发作次数及持续时间均显著低于治疗前(P＜001)，治疗后两组的心绞痛持续时间及发作次数比较有统计学意义(P＜001)。见表2。
表2两组心绞痛发作次数及发作持续时间比较（n=31，-±s)
组别心绞痛发作次数(次)治疗前治疗后
心绞痛发作持续时间(min)
治疗前治疗后
对照组7.8±1.63.8±1.1▲23.6±7.913.9±6.5▲
观察组7.9±1.81.4±0.6▲24.1±8.26.3±1.4▲
t0.231210.66450.24456.3641
P0.81800.00000.80770.0000
注：与治疗前比较，▲P＜001。
2.2心电图改善情况比较
治疗后观察组的心电图指标改善总有效率为90.3%，对照组为64.5%，两组比较差异有统计学意义(χ2=59048,P=00151)。见表3。
2.3不良反应及安全性
治疗期间，治疗组6例出现皮肤瘀点、瘀斑，1例出现牙龈出血；对照组5例出现皮肤瘀点、瘀斑，均未行特殊处理，坚持完成4周疗程，均无严重出血并发症，两组血小板计数正常。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.4133，P=0.5203)。
表3两组患者的心电图改善情况比较［n=31,n（%）］
组别显效有效无效总有效率
对照组13（41.9)7（22.6）11（35.5）20（64.5）
观察组18（58.1）10（32.2）3（9.7）28（90.3）▲
注：与对照组比较，χ2=5.9048,▲P=0.0151。
3讨论
UAP是急性冠脉综合征的一种，其核心机制是冠状动脉不稳定性斑块破裂出血，血小板激活，触发一系列的凝血反应，从而导致血栓的形成。不稳定性心绞痛标准的强化治疗包括抗缺血治疗、抗血小板和抗凝治疗［1］。
低分子肝素能够加强抗凝血酶Ⅲ对凝血因子Ⅹa的灭活，从而影响凝血过程［2］。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧化酶以阻断血栓素A2的生成，从而达到抗血小板作用。大量的临床荟萃分析证实，阿司匹林抗栓作用最强的剂量为75～150mg/d，其次为160～325 mg/d。氯吡格雷是一种新型抗血小板药，为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，主要通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合，抑制纤维蛋白原和其血小板受体糖蛋白GPⅡb～Ⅲa的结合，抑制ADP所诱导的血小板聚集，从而达到抗血小板的治疗效果［3］。而且它也能刺激血小板腺苷酸环化酶，增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集［4］。由于血栓素A2及ADP是血小板聚集反应中的两个相互独立的重要环节，同时抑制这两个环节，较单独抑制其中某一个环节具有更好的抗血小板功效。
对于UAP患者，目前主张早期使用抗血小板和抗凝药物治疗，但由于老年人器官功能的减退和多种药物的联合应用以及其他伴随疾病，常会造成UAP规范化治疗的困难［5，6］。常规维持量（75 mg/d）的氯吡格雷是目前临床的最常用剂量，这是基于正常人群研究得出的一个疗效平衡点。但是，氯吡格雷的抗血小板作用个体差异很大，部分患者可能存在对氯吡格雷反应性不全状态，尽管长期服用75 mg/d氯吡格雷，临床上仍然不能有效预防心脑血管事件的发生［7］。在急性冠脉综合征患者中，氯吡格雷抵抗的比例可高达25%～40%，且与临床缺血事件发生率增高有关［8］。为此， 2010年美国食品药品监督局对氯吡格雷的使用发出安全警告。
高维持量氯吡格雷治疗UAP患者能否较常规治疗量获益更大?出血不良反应是否会明显增加?目前在此方面的研究还比较少。本研究显示，高维持量氯吡格雷与阿司匹林、低分子肝素联用比常规剂量氯吡格雷联用阿司匹林、低分子肝素，能更好地降低心绞痛的发作次数，缩短发作持续时间(P＜001)，改善患者的心电图缺血性STT段的变化(P＜005)，提示氯吡格雷的抗血小板作用存在着一定的剂量依赖性。在不稳定性心绞痛患者血小板活性增强以及可能部分患者存在对氯吡格雷反应不全，负荷量的氯吡格雷虽然可以快速达到有效的血药浓度，但如维持量偏低，将不能非常有效地持续抑制血小板聚集，从而导致心血管事件发生。本研究治疗期间，两组患者均无严重出血、过敏等不良反应，监测血小板计数无明显变化，结果表明，接受150 mg高维持量治疗者，出血发生率与75 mg组患者相近，初步证实了其安全性。
综上所述，高维持量氯吡格雷与阿司匹林、低分子肝素联合治疗UAP患者，疗效优于常规剂量氯吡格雷联用阿司匹林、低分子肝素，而副作用及不良反应无明显增加，安全性好且操作简单，尤其适用于无急诊介入治疗条件的基层医院，或不愿意行手术治疗的UAP患者，值得临床推广。
参考文献
［1］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管杂志编辑委员会.不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南［J］.中华心血管杂志，2007，35（4）：295303.
［2］ 张悦清.低分子肝素治疗不稳定心绞痛35例临床体会［J］.当代医学，2010，16(32):114.
［3］ 杜林红.氯吡格雷联合低分子肝素治疗老年不稳定型心绞痛40例疗效分析［J］.当代医学， 2011，17(17)：144145.
［4］胡君茹，姜华，刘效栓.阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的研究进展［J］.中国药房，2013，24（8）：750753.
［5］ 胡大一，马长生.心脏病学实践2008规范化治疗［M］.北京：人民卫生出版社，2008：258.
［6］ 覃涛，何迪生.大剂量阿司匹林联合低分子肝素钙对老年人不稳定型心绞痛的疗效观察［J］.现代诊断与治疗，2013，24（4）：747748.
［7］ 冷建洪，邓小军.氯吡格雷预防冠心病介入治疗后心血管不良事件发生的临床效果观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2013，21（6）：7778.
［8］ vonBeckerath N, Kastrati A,Wieczorek A,et al.A doubleblind, randomized study on platelet aggregation in patients treatedwith a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days［J］.EurHeart J,2007,28(15):18141819.
〖JY〗(收稿日期：2014-03-18修回日期：2014-06-13)
〖JY〗〖HT5K〗(编辑：潘明志)
1资料与方法
1.1临床资料
入选病例为2011年1月至2013年6月我科收治的62例不稳定性心绞痛患者。不稳定性心绞痛的诊断符合WHO制定的诊断标准，排除有抗凝及抗血小板治疗的禁忌证及严重肝肾功能损害者。将62例患者随机分为两组。治疗组31例，男22例，女9例，平均年龄(62.8±7.4)岁；对照组31例，男20例，女11例，平均年龄(62.2±6.4)岁；两组心绞痛类型及合并症等情况见表1。两组临床资料比较差异无统计学意义(P＞005)，具有可比性。
1.2研究方法
治疗组予常规抗心绞痛治疗，包括低盐低脂饮食，控制血压及血糖，口服硝酸酯类药物、阿司匹林、倍他乐克、他汀类药物，低分子肝素5000 u皮下注射，就诊当天口服负荷剂量氯吡格雷300 mg，治疗次日起予氯吡格雷150 mg/d维持治疗。对照组予常规抗心绞痛治疗，包括低盐低脂饮食，控制血压及血糖，口服消心痛、阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类药物、低分子肝素5000 u皮下注射，就诊当天口服负荷剂量氯吡格雷300 mg，次日起予氯吡格雷75 mg/d维持。观察两组对心绞痛控制的疗效，有无出血等不良反应，评价其安全性。观察疗程为4周。
表1两组患者临床资料（n=31）
组别心绞痛类型初发劳力型恶化劳力型静息性梗死后吸烟高血压高脂血症糖尿病
治疗组912551323219
对照组10106512252310
χ20.32540.06700.36900.31310.0759
P0.95520.79570.54350.57580.7829
1.3观察指标
①观察两组患者的心绞痛发作次数及平均发作持续时间。②心电图改善情况比较，显效：心绞痛获得完全控制，心电图恢复正常或大致正常；有效：心电图改善（心电图ST段恢复0.5 mm，但与正常水平仍有差距）；无效：心电图与治疗前比较无改善。总有效率=显效+有效。
1.4统计学方法
计量资料以(-±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜005为差异有统计学意义。
2结果
2.1心绞痛发作次数及持续时间比较
经治疗后两组患者的心绞痛发作次数及持续时间均显著低于治疗前(P＜001)，治疗后两组的心绞痛持续时间及发作次数比较有统计学意义(P＜001)。见表2。
表2两组心绞痛发作次数及发作持续时间比较（n=31，-±s)
组别心绞痛发作次数(次)治疗前治疗后
心绞痛发作持续时间(min)
治疗前治疗后
对照组7.8±1.63.8±1.1▲23.6±7.913.9±6.5▲
观察组7.9±1.81.4±0.6▲24.1±8.26.3±1.4▲
t0.231210.66450.24456.3641
P0.81800.00000.80770.0000
注：与治疗前比较，▲P＜001。
2.2心电图改善情况比较
治疗后观察组的心电图指标改善总有效率为90.3%，对照组为64.5%，两组比较差异有统计学意义(χ2=59048,P=00151)。见表3。
2.3不良反应及安全性
治疗期间，治疗组6例出现皮肤瘀点、瘀斑，1例出现牙龈出血；对照组5例出现皮肤瘀点、瘀斑，均未行特殊处理，坚持完成4周疗程，均无严重出血并发症，两组血小板计数正常。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.4133，P=0.5203)。
表3两组患者的心电图改善情况比较［n=31,n（%）］
组别显效有效无效总有效率
对照组13（41.9)7（22.6）11（35.5）20（64.5）
观察组18（58.1）10（32.2）3（9.7）28（90.3）▲
注：与对照组比较，χ2=5.9048,▲P=0.0151。
3讨论
UAP是急性冠脉综合征的一种，其核心机制是冠状动脉不稳定性斑块破裂出血，血小板激活，触发一系列的凝血反应，从而导致血栓的形成。不稳定性心绞痛标准的强化治疗包括抗缺血治疗、抗血小板和抗凝治疗［1］。
低分子肝素能够加强抗凝血酶Ⅲ对凝血因子Ⅹa的灭活，从而影响凝血过程［2］。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧化酶以阻断血栓素A2的生成，从而达到抗血小板作用。大量的临床荟萃分析证实，阿司匹林抗栓作用最强的剂量为75～150mg/d，其次为160～325 mg/d。氯吡格雷是一种新型抗血小板药，为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，主要通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合，抑制纤维蛋白原和其血小板受体糖蛋白GPⅡb～Ⅲa的结合，抑制ADP所诱导的血小板聚集，从而达到抗血小板的治疗效果［3］。而且它也能刺激血小板腺苷酸环化酶，增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集［4］。由于血栓素A2及ADP是血小板聚集反应中的两个相互独立的重要环节，同时抑制这两个环节，较单独抑制其中某一个环节具有更好的抗血小板功效。
对于UAP患者，目前主张早期使用抗血小板和抗凝药物治疗，但由于老年人器官功能的减退和多种药物的联合应用以及其他伴随疾病，常会造成UAP规范化治疗的困难［5，6］。常规维持量（75 mg/d）的氯吡格雷是目前临床的最常用剂量，这是基于正常人群研究得出的一个疗效平衡点。但是，氯吡格雷的抗血小板作用个体差异很大，部分患者可能存在对氯吡格雷反应性不全状态，尽管长期服用75 mg/d氯吡格雷，临床上仍然不能有效预防心脑血管事件的发生［7］。在急性冠脉综合征患者中，氯吡格雷抵抗的比例可高达25%～40%，且与临床缺血事件发生率增高有关［8］。为此， 2010年美国食品药品监督局对氯吡格雷的使用发出安全警告。
高维持量氯吡格雷治疗UAP患者能否较常规治疗量获益更大?出血不良反应是否会明显增加?目前在此方面的研究还比较少。本研究显示，高维持量氯吡格雷与阿司匹林、低分子肝素联用比常规剂量氯吡格雷联用阿司匹林、低分子肝素，能更好地降低心绞痛的发作次数，缩短发作持续时间(P＜001)，改善患者的心电图缺血性STT段的变化(P＜005)，提示氯吡格雷的抗血小板作用存在着一定的剂量依赖性。在不稳定性心绞痛患者血小板活性增强以及可能部分患者存在对氯吡格雷反应不全，负荷量的氯吡格雷虽然可以快速达到有效的血药浓度，但如维持量偏低，将不能非常有效地持续抑制血小板聚集，从而导致心血管事件发生。本研究治疗期间，两组患者均无严重出血、过敏等不良反应，监测血小板计数无明显变化，结果表明，接受150 mg高维持量治疗者，出血发生率与75 mg组患者相近，初步证实了其安全性。
综上所述，高维持量氯吡格雷与阿司匹林、低分子肝素联合治疗UAP患者，疗效优于常规剂量氯吡格雷联用阿司匹林、低分子肝素，而副作用及不良反应无明显增加，安全性好且操作简单，尤其适用于无急诊介入治疗条件的基层医院，或不愿意行手术治疗的UAP患者，值得临床推广。
参考文献
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［2］ 张悦清.低分子肝素治疗不稳定心绞痛35例临床体会［J］.当代医学，2010，16(32):114.
［3］ 杜林红.氯吡格雷联合低分子肝素治疗老年不稳定型心绞痛40例疗效分析［J］.当代医学， 2011，17(17)：144145.
［4］胡君茹，姜华，刘效栓.阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的研究进展［J］.中国药房，2013，24（8）：750753.
［5］ 胡大一，马长生.心脏病学实践2008规范化治疗［M］.北京：人民卫生出版社，2008：258.
［6］ 覃涛，何迪生.大剂量阿司匹林联合低分子肝素钙对老年人不稳定型心绞痛的疗效观察［J］.现代诊断与治疗，2013，24（4）：747748.
［7］ 冷建洪，邓小军.氯吡格雷预防冠心病介入治疗后心血管不良事件发生的临床效果观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2013，21（6）：7778.
［8］ vonBeckerath N, Kastrati A,Wieczorek A,et al.A doubleblind, randomized study on platelet aggregation in patients treatedwith a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days［J］.EurHeart J,2007,28(15):18141819.
〖JY〗(收稿日期：2014-03-18修回日期：2014-06-13)
〖JY〗〖HT5K〗(编辑：潘明志)
