范腾蛟，赵丽娇，张 然，钟儒刚

(北京工业大学生命科学与生物工程学院，环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室，北京 100124)

烟草特异亚硝胺(tobacoo specific nitrosamine, TSNA)是烟草产品中特有的一类致癌物，由尼古丁和相关生物碱经亚硝化产生，可诱发肺癌、食管癌、口腔癌、鼻腔癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、宫颈癌等多种癌症[1-2]。目前已发现的TSNA主要有7种，其结构示于图1。其中4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)对啮齿类动物具有较强的致癌性，被国际癌症研究所(IARC)列为A1组致癌物质[3-4]。NNK在细胞色素P450 (CYP450)的作用下发生代谢活化，生成活泼亲电试剂，导致DNA损伤从而诱发癌症。

图1 烟草特异亚硝胺的结构以及烟草生物碱前体Fig.1 Structures of TSNAs and precursors of tabacco alkaloid

CYP450催化下的α-羟基化反应是NNK致癌的重要代谢途径之一。NNK是非对称亚硝胺：有两条α-羟基化反应代谢途径，即α-甲基羟基化反应途径(pathway A)和α-亚甲基羟基化反应途径(pathway B)，其代谢机理示于图2。途径A是发生在啮齿类动物肺中的主要反应形式，可直接代谢产生4-羟基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(HPB)，代谢中间体(1)可与DNA发生吡啶基氧代丁基化作用，生成释放HPB的DNA加合物，或者与血红蛋白结合生成释放HPB的血红蛋白加合物[5]。途径B可直接代谢产生醛酮和甲基重氮氢氧化物(2)，后者可与DNA反应生成甲基DNA加合物。研究表明，在人体中不同亚型CYP450催化NNK的α-羟基化反应效率为2A13 > 2B6 > 2A6> 1A2 ～ 1A1 > 2D6 ～ 2E1 ～ 3A4[4]。CYP2A13在NNK的α-羟基化反应中较其他亚型具有更重要的作用，且在呼吸道组织中的催化效率更高[6-7]，而CYP2A6在肝组织中的催化效率较其他组织高[8-9]，这使得NNK代谢具有一定的器官特异性。此外，N……