戴 康，方 华，温 超，徐 晖

(中南民族大学 药学院，武汉 430074)

瞬时感受器电位香草酸1(TRPV1)是一个新的镇痛药物分子靶点，主要存在于背根神经节和三叉神经节的较小直径细胞的细胞膜或胞内细胞器膜上，是一种非选择性阳离子通道.克隆的TRPV1可被多种伤害性刺激激活，故TRPV1被认为是一种多信号探测和感受多种疼痛刺激的整合器[1].主要包括3个方面：芳香草醛化合物、伤害性热刺激和氢离子[2, 3].

治疗疼痛多应用TRPV1激动剂，激活TRPV1通道后，引起Ca2+内流，导致初级感觉神经元兴奋[4]，长期使用能导致神经元脱敏，阻断痛觉的传递[5-7].但这种镇痛机制有很多副作用，如辣椒素与TRPV1结合后，神经细胞内的Ca2+大量内流，导致细胞膜破坏，使线粒体膜通透性发生改变，使神经细胞凋亡[8]，故TRPV1阻断剂近年来受到重视.经典的TRPV1阻断剂包括：Capsazepine、RTX和钌红.小分子TRPV1阻断剂有硫脲类、尿素类、肉桂酰胺类、氨基化合物、甘氨酰胺类、卤化辣椒碱和吡啶基哌嗪类[9].但这些TRPV1阻断剂均存在着一个共同的问题，很多候选药物都会引发高热反应，甚至影响记忆等大脑机能.故寻找一种无毒高效的新的TRPV1抑制剂显得尤为重要.

本文利用Topomer CoMFA设计的α,β-不饱和酰胺TRPV1抑制剂有效解决了这个问题.利用第二代CoMFA 方法Topomer CoMFA来研究α,β-不饱和酰胺TRPV1抑制剂的3D-QSAR模型.与传统的CoMFA方法相比，Topomer CoMFA不需要手动分子叠合，每个模型中分子叠合都是客观的，增强了模型之间的可比性，提高了CoMFA的重现性，并大大提高了计算效率[10].

1 数据描述

本文研究了42个α,β-不饱和……