孙宇姣 综述 齐国先 审校

( 中国医科大学第一附属医院心内科，辽宁沈阳110001)

纳米技术的出现为药物在体内的转运提供了新的平台。纳米颗粒(nanoparticle，NP)是由生物可降解的高分子聚合物聚丙交酯乙交酯(polylactide/glycilide copolymer，PLGA)组成。纳米粒子(PLGA-NP)介导的药物转运具有如下优势［1］:(1)PLGA 是生物可降解的，在大鼠组织中生物降解半衰期为2 周，降解产物无细胞毒性。(2)NP 能包裹水溶性、脂溶性药物和脱氧核糖核酸。(3)良好的生物相容性，无毒，不致畸。(4)NP 可以通过细胞内吞作用进入细胞膜(有效率为90%以上)，同时携带其包裹的药物进入胞浆。药物随着PLGA-NP 的水解缓慢释放，使药物能靶向在细胞内发挥作用。包含他汀的PLGA-NP 颗粒的形态结构及降解过程见图1。

PLGA-NP 介导新型的药物转运系统能携带所包裹的药物，在体内外被有吞噬作用的细胞快速有效的吞噬进入细胞内，在胞内随着NP 缓慢降解药物不断释放，使药物长时间持续在胞内发挥作用［1-2］。在小鼠的缺血下肢模型中，单次给予肌肉注射匹伐他汀-NP 后发现药物能靶向定位于缺血的骨骼肌组织中，主要位于内皮细胞中，NP 携带匹伐他汀进入内皮细胞后，随着NP 的水解不断释放匹伐他汀，血管再生显著增多使缺血组织的再灌注增加，作用效果显著高于给予单药匹伐他汀［1］;随后在兔的慢性缺血下肢模型中又再次证实了匹伐他汀-NP 可使缺血组织的新生血管增生显著高于仅单药给予匹伐他汀［3］;这两个实验均证实了匹伐他汀-NP 在活体缺血组织的细胞中能持续存在14 ～28 d 之久，对于缺血组织血管新生的治疗效果约是普通匹伐他汀的100 ～300 倍［1，3］。在大鼠的肺动脉高压模型上，单次气管内给予匹伐他汀-NP 与仅单药给予匹伐他汀及大剂量持续口服匹伐他汀相比，匹伐他汀-NP 能在肺泡巨噬细胞及小动脉内存在14 d 之久，显著的减少平滑肌细胞的增生、核因子-κB的激活及炎症因子，延缓肺动脉高压的进展、减少炎症反应和肺动脉的重构，单次给予匹伐他汀-NP 的作用效果约为持续口服大剂量匹伐他汀的840 倍［4］。

图1 NP 包裹的内容物及直径和PLGA 的化学结构和水解过程(Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29:796-801.)

除了NP 包裹的匹伐他汀外，以NP 作为药物支架涂层的载体，能更有效地减少支架局部的动脉内膜增生，有效防止支架内再狭窄［5-6］;核因子-κB 的类似物-NP 通过抑制肺组织内核因子-κB 的激活而显著的延缓肺动脉高压的发展和防止肺动脉重构［7］。在2012年的欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)中纳米技术在心血管领域中的应用成为了此次会议的亮点，包括了纳米技术在心血管病影像学中的应用，PLGA-NP 包裹的糖皮质激素对动脉壁炎症反应的作用等，大会中Zahi Fayad 教授指出以纳米技术为平台实现他汀类药物直接作用于动脉粥样硬化将是该领域未来治疗的新方向［8］。但目前尚未有关于PLGA-NP 他汀在治疗动脉粥样硬化斑块的研究报告。循证医学已经证实了他汀是抗动脉粥样硬化斑块最有效的药物［9-11］。在临床实际工作中他汀最主要的作用是动脉粥样硬化疾病的一级或二级预防，因此他汀-NP 最有价值的用途应该是对动脉粥样硬化斑块疾病的防治。

最新的世界卫生组织数据显示，约有1 710 万人死于冠心病，占全球人口的29%，并预计在2030年全球将有2 360 万人死于冠心病［12］。动脉粥样硬化斑块是人类死亡原因的首要原因，已经成了威胁人类生命健康最亟待解决的问题。动脉粥样硬化斑块一旦形成很难逆转，药物几乎不能使已经形成的斑块衰退。虽然采用溶栓、介入或外科搭桥手术可以开通阻塞病变，但病变程度很重的患者也只能恢复部分血流，有些患者病变严重甚至丧失了治疗的机会。目前，就动脉粥样硬化斑块的治疗而言，仍停留在预防其继续进展及改善缺血组织的血流灌注，尚不能从根本上使已形成的斑块显著减小而达到治疗目的。

他汀类药物具有降脂及独立于降脂之外稳定斑块，抗炎、抗氧化、保护内皮，抗血小板等作用［13-14］，他汀可通过调节清道夫受体(scavenger receptor，SRA1)，胆固醇被胆固醇酰基转移酶(cholesterol acyltransferase 1，ACAT1)及ATP 结合盒转运子A1 (ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)对胆固醇的代谢进行调节［15］。研究发现他汀能减小斑块体积，这归因于长时间大剂量应用他汀，但即使在这种高强度的治疗下斑块的体积虽有减少却非常有限;他汀也能抑制基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶2 及单核细胞趋化蛋白-1［16-18］的分泌从而稳定斑块，但却远不能达到临床上的治疗终点。目前，市场上他汀类药物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀口服后的吸收率分别为30%、50%、37%、98%、80%，绝对生物利用度分别为12%、20%、17%、10%～35%、60%。可见，即使大剂量服用他汀，其进入人体后的有效利用率仍极低，入血后药物在病变处分布量少、浓度低，对动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的胆固醇代谢的调节及稳定斑块的作用极其微弱。同时大剂量他汀将增加全身其他组织器官的药物浓度，发生不良反应的风险增加，例如肝、肾损害和肌溶解;他汀半衰期短，服药次数多，降低了患者的服药依从性，治疗效果差。

以他汀-NP 已经完成的研究为基础提出一种新的设想，将NP 能被细胞吞噬、缓慢水解等特点与他汀对动脉粥样硬化斑块的作用相结合，使他汀-NP 能被巨噬细胞吞噬，并靶向定位于动脉粥样硬化斑块病变处的细胞中，随着PLGA-NP 的水解使他汀能在细胞中缓慢持久的释放，释放的药物在细胞内得到充分的利用，通过少次少量的给予他汀-NP 来实现他汀逆转斑块的作用。目前还没有这样的研究报道，有待相关研究的开展。如果研究能够证实他汀-NP 能实现逆转动脉粥样硬化斑块，将开辟药物治疗动脉粥样硬化斑块的新领域。从患者的角度来讲，减少服药的频率与花费，避免了有创治疗，保障个体的生命健康及生活质量。对社会来讲，节约了社会成本，减少了医疗支出，促进了社会经济的发展和民族的繁荣昌盛。期待相关研究的进行。

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