吴丹婷 李姗姗 杨继红

[摘要] 一直以来糖尿病患者血糖控制的监控指标主要为空腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白，但国内外越来越多的研究证明，血糖波动与糖尿病的血糖控制及其慢性并发症也密切相关，且其作用独立于糖化血红蛋白存在。因此，糖尿病患者血糖波动的研究及管理已逐渐成为医学界关注的焦点。

[关键词] 糖尿病；血糖波动；动态血糖监测；血糖控制

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）13-0157-04

糖尿病（diabetes mellitus， DM）是一种常见的以血浆葡萄糖水平增高为特征的代谢内分泌疾病。据世界卫生组织（WHO）估计，全球目前有超过1.5亿的DM患者，DM已成为威胁人类健康的重大疾病之一。一直以来DM患者血糖控制的监控指标主要为空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后血糖以及糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），糖尿病并发症与控制试验（DCCT）尤其将HbA1c作为评价血糖控制的金标准。但国内外越来越多的研究显示DM血糖控制及糖尿病慢性并发症（diabetic chronic complications，DCC）的发生发展不仅与血糖整体水平有关，与血糖波动幅度及频率也显著相关，且血糖波动能更全面、真实地反映人体体内血糖的情况，成为独立于HbA1c的另一重要影响因素[1]。本文就血糖波动对DM的影响及临床意义做一综述。

1 动态血糖的监测方法

血糖波动监测的常见方法有24 h血糖谱监测动态血糖以及近几年逐渐得到推广的动态血糖监测系统（continuous glucose monitoring system，CGMS）监测动态血糖[2，3]。CGMS比24 h血糖谱能更好地提供进餐相关的血糖波动和血糖水平的变化趋势。

1.1 24 h血糖谱

24 h血糖谱又称全日血糖谱，是指血糖监测时间安排中较为理想的检测时间点，可以使用大型生化仪测定静脉血清或血浆血糖，也可使用便携式血糖仪测定末梢血，但要注意两者数据存在一定的差异。常用的有四点法、五点法，也有建议采用七点法[4]。全日血糖谱能比较全面地了解患者全天血糖控制情况，也可以一定程度上准确地评估DM患者血糖的波动变化。操作便利，易于普及，但存在监测的“盲区”，监测的血糖信息不够全面。

1.1.1 四点法 监测时间点包括三餐前血糖、睡前血糖。

1.1.2 五点法 监测时间点包括空腹血糖、三餐后2h血糖、睡前血糖。

1.1.3 七点法 监测时间点包括三餐前血糖、三餐后2h血糖、睡前血糖。睡前血糖的监测对预防睡前低血糖很有价值。若睡前血糖<6mmol/L，建议少量加餐，尤其是注射胰岛素的患者。

1.2 动态血糖监测系统

CGMS是借助助针器植入DM患者皮下，与皮下组织间液葡萄糖发生反应，平均每5分钟储存一个血糖值，一天可记录288个血糖值，能够更加全面、准确地显示1 d内的血糖变化状况，并发现不易被传统监测方法检测出的餐后高血糖、夜间低血糖、黎明现象、Somogyi现象等，进而优化降糖方案，改善血糖控制水平。但由于CGMS测定的是皮下组织间液的葡萄糖浓度，其葡萄糖水平相比血浆葡萄糖水平滞后4～10 min，尤其在血糖发生急剧变化时需要注意。所以将动态血糖监测和传统血糖监测结合使用才是最佳方法[5，6]。

2 血糖波动的评估

对血糖波动情况的评估通常从以下4个方面进行[7]：日内血糖波动；日间血糖波动；进餐相关性血糖波动；严重低血糖风险。

2.1 日内血糖波动

评价日内血糖波动的常用指标有全天血糖水平的标准差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、最大血糖波动幅度等。其中SDBG和MAGE为日内血糖波动的简易评估参数和精确评估参数，且无论是SDBG还是MAGE，与糖尿病患者HbA1c水平均无相关性[8，9]。

2.1.1 全天血糖水平的标准差 SDBG是由24h各点血糖值计算得出的，它反映的是1 d内各血糖值之间的离散程度，是评估血糖波动性的简易参数。但是SDBG不能区分血糖波动幅度的大小，也不能计算出血糖波动的次数。SDBG正常参考值<1.4mmol/L[10]。

2.1.2 平均血糖波动幅度 MAGE的计算方法相对比较繁琐，首先要根据DM患者24h各点血糖值计算出SDBG，然后计算出1 d内每个波峰至波谷（或波谷至波峰）的差值，只有当这个差值大于1个SDBG时，才能记作1次有效的血糖波动。以第1个有效血糖波动的方向为准，计算出24h内所有有效血糖波动值，最后得出这些值的均值，即为MAGE[11]。由此我们可以看出MAGE的计算过程“滤过”了所有幅度低于一定值域的小波动，真正反映血糖波动程度而不仅仅是统计学上的离散特征。MAGE目前被认为是评估血糖波动的“金标准”。正常参考值<3.9mmol/L[10]。

2.1.3 最大血糖波动幅度 最大血糖波动幅度为1 d内最大血糖与最小血糖值的差值，仅能反映24 h内血糖的最大幅度差。

2.2 日间血糖波动

评价日间血糖波动的常用指标有空腹血糖变异系数（fasting plasma glucose coefficient variation，FPG-CV）、日间血糖平均绝对差（absolute means of daily differences，MODD）。

2.2.1 空腹血糖变异系数 FPG-CV反映日间各点FPG值的离散程度，但可受到FPG平均水平的影响，与夜间低血糖有相关性，可作为检测夜间低血糖的指标[12]。

2.2.2 日间血糖平均绝对差 MODD的计算首先要用第2天某一时间点的血糖值减去前一天同一时间点的血糖值得出其差值，相同的方法计算出2 d内所有时间点的血糖的差值，用这些差值的绝对值计算出均值。MODD可以精确地评估日间血糖波动。

2.3 进餐相关性血糖波动

评价进食相关性血糖波动的常用指标有餐后血糖曲线下面积（area under curve，AUC）、进餐前后血糖波动幅度（postprandial glycemic excursions，PPEG）。其中PPEG为餐后血糖峰值与餐前血糖的差值，而AUC反映整个时间过程的糖代谢状况，与单个点的血糖值比较，更具综合评价意义。

2.4 严重低血糖风险

评价严重低血糖风险的常用指标有最低血糖值及低血糖指数等。有研究发现老年DM患者使用磺胺类降糖药物容易诱发严重低血糖（severe hypoglycemia，SH），即由于血糖过低而出现昏迷、意识模糊甚至引起癫痫样发作。

3 糖尿病患者血糖波动的特点

正常情况下，人体血糖在空腹和餐后波动在（60～160） mg/dL范围之内，用餐后10 min左右血糖值开始上升，餐后1 h左右血糖达到高峰，餐后2～3 h内恢复至餐前水平，但波动范围很少超出上述范围，这被称为血糖内环境的稳定性[13]。但DM患者由于出现胰岛素IR或胰岛β细胞的缺少或功能缺陷，导致胰岛素分泌出现异常，使糖代谢途径受损，机体对葡萄糖耐受能力降低，引起了血糖的异常波动。研究显示，将正常一级亲属与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的一级亲属中的血糖波动情况相比较，在两组人群血糖均正常的情况下（均无DM），发现T2DM一级亲属组的血糖波动已出现异常[14]。

DM血糖异常波动主要表现为全天各时段血糖的整体水平均升高，且餐后血糖升高较正常人明显、餐后血糖达峰时间较正常人延迟；日内血糖波动幅度可升高至正常人的3倍，日间血糖波动可达正常人群2～5倍；DM患者胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌峰值延迟，又可导致餐后低血糖的发生[13]。造成DM患者血糖波动异常的最常见原因[4]有情绪的不稳定引起的血糖升高、不合理饮食导致的餐后高血糖、运动过度引起的高血糖、降糖药物使用不合理等多种原因造成的低血糖。

4 血糖波动对糖尿病的影响

随着近年来对DM研究的加深发现，有相同HbA1c水平的DM患者发生DCC的情况却不同，有较大的差异。一些研究逐步显示DCC不仅与患者本身血糖整体的水平升高有关，且与患者血糖波动性也有很大的关联性，DM患者的每日血糖波动性越大，该患者出现DCC的时间越早，并发症发生率越高。

4.1 血糖波动对胰岛细胞的影响

胰岛素主要由胰岛β细胞受刺激后而分泌，是机体内唯一可以使血糖降低的激素，所以当胰岛β细胞缺少或功能缺陷会导致DM病情的恶化。Hye等[15]的研究中，将胰岛β细胞株INS-1分别置于恒定高葡萄糖培养基、波动性高葡萄糖培养基以及正常浓度葡萄糖培养基中进行5 d的培养，结果表明与正常浓度葡萄糖比较，恒定高糖与波动性高糖中INS-1凋亡率增高、胰岛素分泌功能减弱，且在恒定高糖与波动性高糖中，后者INS-1凋亡及胰岛素分泌下降表现更显著。实验还指出这一过程可能与抗氧化酶Mn-SOD及抗细胞凋亡信号Bcl-2有密切相关。Shi等[16]进行的实验研究中将胰岛β细胞株INS-1分别置于恒定高葡萄糖培养基、波动性高葡萄糖培养基以及正常浓度葡萄糖培养基中培养72h，同样发现波动性高糖相比较恒定高糖对INS-1凋亡率及相关氧化应激等指标的影响更显著。这些研究结果表明，与恒定高血糖比较，波动性高血糖针对胰岛β细胞造成的损伤更大，使得β细胞功能受损更严重，胰岛素分泌能力下降更明显，这可能与波动性高糖增加胰岛β细胞内氧化应激及内质网应激水平密切相关[17]。从临床的角度来说，血糖波动可能是机体对胰岛β细胞产生葡萄糖毒性的重要原因，可能由于在恒定高葡萄糖状态下，β细胞可以通过自身调节逐渐适应高血糖的环境，并可对机体进行高分泌反馈调节，从而对糖毒性起到一定程度的拮抗作用，而波动性高葡萄糖状态时，该适应性调节作用减弱，葡萄糖毒性对胰岛β细胞的损伤增强。

4.2 血糖波动对糖尿病慢性并发症的影响

DCC主要包括大血管病变、微血管病变以及神经系统并发症。血糖波动性对DCC形成是短暂的葡萄糖高峰与反复的血糖波动对机体循环系统和动脉壁造成的较为严重的急性损害，其致病机制主要包括血管内皮细胞损伤、氧化应激等炎症反应等。研究发现波动性高糖比恒定高糖更易使内皮细胞受损，因为恒定高糖状态下细胞可通过对自身的调节反馈来中和及拮抗一定程度的糖毒性作用，但波动性高糖环境打破了细胞这种“自我保护”的反馈调节，使内皮细胞受到损伤[18]；还会使机体抗氧化能力以及清除氧化自由基的能力减弱，这种现象在波动性高血糖环境下表现得更加明显，因而波动性高血糖氧化应激水平明显增高，加速了内皮细胞的受损[19-21]；反复的餐后血糖波动还会加剧单核细胞粘附到主动脉血管内皮以及通过增强树突状细胞的成熟分化促进血管内皮炎症反应，比持续性高血糖更严重[22]。

4.2.1 血糖波动与大血管病变 DM大血管病变最常见为心、脑血管动脉粥样硬化，是DM患者死亡的主要原因。内皮功能损害是T2DM大血管并发症的基础，高血糖可诱导血管内皮细胞功能紊乱[23]。国内外很多实验研究都发现，在同一范围的HbA1c中，强化治疗的DM患者与常规治疗的DM患者比较，强化组患者大血管病变发生率较低，这可能因为强化组有严格的血糖控制及治疗，血糖波动相对常规组较少。

4.2.2 血糖波动与微血管病变 DM微血管病变常见为糖尿病肾病（diabeticnephropathy， DN）及糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy， DR）。国内有研究根据微血管病变数量分组为无微血管病变组、1种微血管病变组、2种微血管病变组及3种微血管病变组，依据微血管病变数量、不同时间血糖曲线下面积分析T2DM患者血糖波动与微血管病变之间的关系，结果发现随着微血管病变数目的增多，血糖波动幅度越明显[24]。DCCT研究组长期随访发现，同一水平的HbA1c患者强化降糖组的DR发病率低于常规治疗组，认为血糖波动较大者发生DR的风险更大。

4.2.3 血糖波动与神经系统并发症 机体神经元能量的获得依赖于葡萄糖，所以糖代谢对神经系统来说非常重要，DM出现的糖代谢异常不可避免会影响神经系统。研究显示血糖波动参与该类并发症的发生与发展。国内有动物实验发现，糖尿病大鼠的血清中神经酰胺的含量较正常对照组升高，且血糖波动性越大，神经酰胺升高越明显[25]。杨艳辉[26]研究发现，T2DM患者血糖波动与糖尿病周围神经病变明显相关，且MAGE是影响周围神经传导速度的独立危险因素。这些研究显示波动性高糖对神经系统病变有很大的影响。

5 血糖波动的控制

导致DM患者血糖波动的主要原因有情绪、饮食、运动及降糖药的使用四个方面。不稳定的情绪及应激状态可引起胰岛素拮抗激素分泌增多，从而导致血糖的升高；不合理的饮食会增高葡萄糖的摄入，但DM患者糖代谢途径受损，并不能很好地将葡萄糖转化储存于肝内，导致出现餐后血糖异常升高；适当的运动可提高DM患者的胰岛素敏感性，有助于血糖的控制，但过度的剧烈运动容易引起发作性低血糖；DM患者降糖药物的使用不当是引起DM低血糖的另一种常见原因，胰岛素治疗患者尤其要注意长效胰岛素过多引起的夜间及清晨低血糖，或短效胰岛素过多引起的餐后低血糖。所以为了更好地对DM患者血糖水平进行干预控制，不但要注意血糖整体水平，控制好FPG、餐后血糖及HbA1c等重要指标，也要注意上述几点影响因素，控制好血糖波动的幅度与频率，即要兼顾HbA1c、FPG、餐后血糖及血糖波动的“四位一体”的概念[27]。

6 总结与展望

DM的治疗目标是通过控制血糖来减缓DCC的发生。目前越来越多的证据显示血糖波动是独立于HbA1c与DCC显著相关的另一重要因素，DM患者的每日血糖波动性越大，出现DCC的时间越早，并发症发生率越高。因此，只有综合考虑控制血糖水平（HbA1c、FPG、餐后血糖）和降低血糖波动幅度两个方面，才能更好地对血糖进行控制干预，从而预防DCC的发生及发展。但目前血糖波动在关于DM血糖控制及DCC发生发展的研究中还有许多方面尚未涉足，有待更深一步的钻研与探索。

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（收稿日期：2014-02-19）