寿成珉 周旦阳 陈惠萍 刘颖慧 杭州市红会医院内分泌科 杭州 310003

·经验交流·

沙格列汀治疗2型糖尿病血糖控制不佳疗效及安全性观察

寿成珉 周旦阳 陈惠萍 刘颖慧 杭州市红会医院内分泌科 杭州 310003

2型糖尿病；二肽基肽酶抑制剂；沙格列汀；胰岛功能

笔者对长期口服降糖药物联合治疗、血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，加用高效二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂内源性肠促胰素沙格列汀治疗24周，观察其降糖疗效及安全性，报道如下。

1 临床资料

选取2012年3月—2012年9月本院门诊及住院患者中血糖控制欠佳的2型糖尿病患者40例，其中男27例，女13例；年龄37～79岁，平均（59.98± 12.48）岁；糖尿病病程2～18年，平均（7.50±4.11）年；空腹血糖（FBG）＞7mmol/L，餐后血糖（PPG）＞11.1mmol/ L，HbAlc＞7%；平均HbAlc（8.31±1.03）%，平均BMI（23.92±2.69）kg/m2。均符合1999年WHO的糖尿病诊断标准联合口服磺脲类药物、非磺脲类促泌剂、盐酸二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂血糖控制不佳3个月以上。患者入组前均签署书面知情同意书。排除心功能不全、明显肝肾功能异常（ALT＞正常上限1.5倍;血肌酐＞140μmol/L）、急慢性胰腺炎、合并感染、酮症、酸碱失衡及电解质紊乱、妊娠、哺乳期妇女等。

2 治疗方法

采用自身治疗前后对照方法。住院首日晨空腹抽取静脉血测定FPG、空腹胰岛素（FINS）、进食100g馒头后2h血糖和胰岛素及HbAlc、ALT、TC、TG、LDL-C、HDL-C、淀粉酶、脂肪酶，并由专人测量身高、体质量、血压,计算BMI、homa-IR以及homa-β指数。在原有口服降糖药物治疗的基础上，加用沙格列汀（商品名：安利泽）5mg，1天1次，口服，疗程24周。治疗12、24周后分别复查上述指标。患者均按期随访无脱落。治疗期间维持原有口服降糖药物及降脂药物剂量，原有生活方式。

统计学方法：应用SPSS17.0软件进行数据统计与分析，计量资料用均数±标准差（） 描述，治疗前后数据比较釆用配对t检验；P＜0.05认为差异有统计学意义。对不符合正态分布和方差不齐的计量资料，均进行相关变量变换后再行统计学处理。

3 治疗结果

3.1降糖疗效 治疗12、24周后，患者空腹血糖、馒头餐后2h血糖、糖化血红蛋白均明显下降（P＜0.05或＜0.01），无严重低血糖事件，见表1。

表1 治疗前后血糖指标比较（）

表1 治疗前后血糖指标比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

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3.2治疗前后胰岛素、homa-IR及homa-β指数变化 与治疗前比较，治疗12、24周空腹胰岛素略有下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；餐后2h血胰岛素略有增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。homa-IR较前下降，但差异无统计学意义（P＞0.05），homaβ较前上升，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 治疗前后胰岛素水平以及HOMA指数变化（）

表2 治疗前后胰岛素水平以及HOMA指数变化（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

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3.3不良反应 加用沙格列汀治疗后均未出现上呼吸道感染、鼻咽炎、胰腺炎、胃肠道不适，肝功能、肾功能、尿蛋白、淀粉酶、脂肪酶均无异常。

4 讨论

2型糖尿病是由于胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷而引起的一种以血糖升高为主要特征的疾病。目前认为，2型糖尿病患者在现有生活方式和药物治疗基础上，若HbA1c仍不能达标，应尽早联合应用作用机制不同的降糖药物。对超重和肥胖患者应尽量选择不增加体质量的药物。DPP-IV抑制剂是一类新型的口服降糖药物，通过抑制DDP-IV酶对胰高血糖素样肽（GLP-1、GLP）的降解，增加基础和餐后GLP-1、GLP类物质的血浓度，以及降低餐后胰高血糖素的分泌，降低空腹及餐后血糖。已有大量临床试验表明，DPP-IV抑制剂在2型糖尿病的治疗中可有效降低空腹血糖以及餐后血糖，改善β细胞功能，改善胰岛素抵抗，并具有不增加患者体质量、较少引起低血糖等优点[1]。沙格列汀是一种新型的DDP-IV抑制剂，是一种强效的、选择性的和可逆的竞争性抑制剂，沙格列汀及其代谢产物均有抑制DDP-IV酶的作用，通过延长DDP-IV抑制的作用时间，从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间，降低血糖[2]。

多项临床研究发现[3]，沙格列汀单药或者联合其他降糖药物均可明显降低空腹以及餐后血糖，HbA1c降低0.6%～0.8%。联合二甲双胍治疗，HbA1c平均下降2.53%[4]。在一项沙格列汀联合格列吡嗪的长期临床研究中，联合用药104周后依然有效[5]。

本研究经过24周观察显示：①对于既往服药疗效不佳患者，沙格列汀仍有明显的降糖效果。沙格列汀可有效改善已使用双胍类、磺脲类药物、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮药物一种或者多种药物血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者的血糖水平,使HbAlc水平显著下降（P＜0.01）。这可能与沙格列汀特有的作用机制有关，除了作用于β细胞，刺激血糖依赖的胰岛素分泌外，还能抑制α细胞分泌胰高血糖素的分泌，抑制胃排空，延缓肠道对葡萄糖的吸收，与传统降糖药物的作用机制相互补，疗效更佳。②沙格列汀具有明显的胰岛保护功能。治疗12、24周后，用于评价个体的胰岛β细胞功能的指标homa-β较前明显上升（P＜0.01）。已有研究表明[6]，沙格列汀可能通过减少胰岛β细胞凋亡，促进胰岛β细胞再生，保护胰岛功能。③沙格列汀安全性以及耐受性良好，对肝肾功能无影响。沙格列汀主要通过肾脏代谢，目前尚无证据证明沙格列汀损伤肾功能，但在轻中度肾功能不全的患者，应减少沙格列汀治疗剂量[7]。在2型糖尿病患者中，使用DDP-IV以及GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂后均有出现胰腺炎发病率增高的报道[8]。本组使用沙格列汀12、24周，未见淀粉酶、脂肪酶上升，这与Chu Sart Tilman的实验结果一致，短期使用不增加急性胰腺炎风险，因为糖尿病患者胰腺炎风险本身就高于非糖尿病患者。有队列研究[9]证实，DDP-IV与其他降糖药相比，胰腺炎发生率并未增加。本研究中，加用沙格列汀后，未出现严重低血糖，这与沙格列汀促进胰岛素分泌呈血糖依赖性等独特的作用机制相关。

本组结果显示，对口服降糖药物疗效不佳的2型糖尿病患者加用沙格列汀治疗，可明显降低患者的血糖水平，部分恢复胰岛β细胞功能，且具有良好的安全性和耐受性。是否存在改善胰岛素抵抗，改善代谢综合征，减轻体质量，降低血压、血脂，尚需设计大规模随机对照研究进行进一步的研究。沙格列汀耐受性良好，无明显不良反应。

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［9］Chu Sart Tilman，Liège.Gliptins（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors）and risk of acute pancreatitis［J］.Expert Opin Drug Saf，2013，12（4）：545-557.

修回日期：2013-12-03

2013-11-05