朱 虹 贾竑晓△ 何瑞荣 卜 力 张燕敏 许 英

目前对精神分裂症治疗结局的评价正由既往症状缓解的单维度评价方式变为同时考虑症状缓解程度、功能水平和精神卫生健康状况的综合评价方式。因此对药物疗效的判定也应采取上述的综合评价方式［1］。生活质量是评价功能水平和精神卫生健康状况的重要指标［2］。认知功能是精神分裂症治疗结局的重要预测因子［3］。因此从认知功能、生活质量和精神症状可以综合评定药物对精神分裂症治疗结局的影响。由于既往多从单一角度的评价方式评定奥氮平的疗效，影响对其综合治疗效果的认识，为此本研究以氟哌啶醇为对照，以随机开放的方法观察奥氮平改善精神分裂症患者的认知功能、生活质量和精神症状的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 被试为北京安定医院2007年6月－2009年6月的住院及门诊患者，使用ICD－10诊断标准确诊为精神分裂症，并符合入组标准者，共60例，其中男性37人，女性23人。入组标准:①临床诊断符合ICD－10精神分裂症诊断标准;②年龄18～45岁;③病程≤10年;④初中以上文化程度;⑤能配合完成实验研究;⑥无神经系统慢性疾病、精神活性物质滥用和近3个月内无电休克治疗史者;⑦入组前1个月未系统应用奥氮平或氟哌啶醇治疗;⑧在仔细阅读完知情同意书，对其中内容充分理解并自愿情况下，患者家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 采用随机数字表的随机方法 将60名受试者随机分为两组，分别给予奥氮平(礼来制药有限公司生产，商品名:再普乐)和氟哌啶醇片(上海九福药业有限公司生产)治疗。药物在一个月加至最大剂量，其后根据患者的耐受情况调整剂量。患者在实验过程中不预防性给予盐酸苯海索，只在出现锥体外系反应时，给予2～4mg/d治疗。入组后分别在基线期、第8周、第16周和第24周进行阳性与阴性症状评定量表(PANSS)、认知功能、生活质量与满意度量表。全部疗程为24周。采用盲法评估，由不知道患者分组和用药情况的研究医生进行认知功能测查和PANSS评分，生活质量和满意度由患者自评。以与基线相比的各时点认知功能、生活质量与满意度量表评分的变化为主要观察指标，以与基线相比的各时点PANSS评分的变化为次要观察指标。

1.2.2 临床精神症状评定 采用PANSS量表进行评定［4］。生活质量和满意度评估:采用生活质量和满意度自评问卷(Q－LES－Q)进行评估［5］。问卷要求患者对近7天自身满意度进行评估，共设16个条目，涵盖身体健康、心情、社会关系、一般活动、对治疗及整体生活状态的满意程度。满意度划分为5个等级(很不满意、不满意、一般、满意、很满意)，若患者对评估条目表示很不满意则得1分，很满意得5分［5］。

1.2.3 认知功能评估 由1名受过培训的医生完成所有被试的认知功能评估。①注意力:采用持续性操作测验(CPT)软件，是测查注意力的重要工具［6］。分别记录被试者平均反应时;②执行功能:选用威斯康星卡片分类实验(WCST)［7］，它所测查的是根据以往的经验进行分类、概括、工作记忆和认知转移或心理灵活性的能力。选择5种常用的评定指标作为统计指标:完成分类数、正确反应数、错误反应数、持续性错误反应数、非持续性错误反应数。其中完成分类数和持续性错误反应数与精神分裂症关系更加密切;③工作记忆:采用成人韦氏智能量表(WAIS)中的数字广度测查项目。

1.3 统计处理 全部数据应用SPSS 13.0软件包进行统计处理。采用意向治疗(ITT)人群的数据分析。将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果(LOCF)。对两组患者的PANSS评分、生活质量评分及各认知测查项目评分的组间和组内比较采用重复测量的方差分析，组间的比较用分组的主效应(F值大小及P值)表示，组内的比较用时间的主效应(F值大小及P值)表示。进一步的简单效应分析，同一时间点两组各观察项目评分的比较用两样本t检验分析，同一组内各时间点观察项目评分的两两比较仍用无组间因素的重复测量方差分析。采用完全随机化设计的两样本t检验比较两组患者的年龄、病程以及受教育年限。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组在人口学资料上的比较 60名受试者被随机分配入组进行治疗，氟哌啶醇组30例，剂量范围4～20mg/d，平均剂量(10.9±3.6)mg/d。奥氮平治疗30例，剂量范围15～30mg/d，平均剂量(18.5±3)mg/d。采用完全随机化设计的两样本t检验对两组患者的一般资料进行比较，两组在年龄、病程、发病年龄、受教育年限间的差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 1。

表1患者人口学资料(x¯±s)

2.2 两组认知功能的比较 以各项认知功能的基线数据为协变量，对两组基线、第8周、第16周和第24周各项认知功能评分进行重复测量设计的方差分析，见表2。

表2两组不同时点认知功能评分()

表2两组不同时点认知功能评分()

注:a与基线比较P＜0.05;b与氟哌啶醇组比较P＜0.05，下同

项 目 基 线 第8周 第16周 第24周WCST(完成分类数) 奥氮平4.87 ±1.22 5.33 ±1.15 5.30 ±1.23 5.23 ±1.27氟哌啶醇 5.27 ±0.86 5.40 ±0.77 5.40 ±0.85 5.47 ±0.81 WCST(持续性错误数) 奥氮平 50.67±19.78 37.90±24.65 38.50±27.08 37.93±28.10氟哌啶醇 43.10 ±19.68 36.77 ±22.33 35.17 ±23.93 33.50 ±23.47 CPT(反应时) 奥氮平 784.7±130.8 758.6±115.3 760.4±111.9 747.60±111.05a氟哌啶醇 791.4 ±130.5 785.70 ±110.74 784.9 ±123.7 787.8 ±123.5数字广度 奥氮平 12.00 ±3.00 12.32 ±3.13a，b 12.78 ±2.69a，b 12.56 ±2.84a，b氟哌啶醇 11.17 ±1.82 10.83 ±2.06 10.97 ±2.14 10.97 ±2.25

在威斯康星卡片分类实验(WCST)完成分类数上，两组间没有显著性差异(F=0.12，P＞0.05)，时间上没有显著性差异(F=0.92，P＞0.05)。

在威斯康星实验持续性错误数上，两组间没有显著性差异(F=0.32，P＞0.05)，时间上没有显著性差异(F=0.11，P＞0.05)。

在持续性操作实验(CPT)的反应时间上，两组间没有显著性差异(F=1.35，P＞0.05)，时间有显著性差异(F=17.42，P＜0.001)。进一步的简单分析表明，奥氮平组第24周与基线有显著性差异(t=3.17，P＜0.05)，而氟哌啶醇各点数据与基线无显著差异(t=2.45，6.03，7.20;P＞0.05)。

在数字广度上，两组间有显著性差异(F=5.10，P＜0.05)，奥氮平组在第16周和第24周时对数字广度的改善优于氟哌啶醇组(t=6.17，7.04;P＜0.05);时间上也有显著性差异(F=4.87，P＜0.05)，奥氮平组第8周、第 16周和第 24周的表现均与基线有显著性差异(t=2.45，6.03，7.20;P＜0.05);而氟哌啶醇组在各时间点上与基线相比没有显著性差异(t=0.31，0.11，0.24;P＞0.05)。

2.3 两组生活质量及满意度的比较 基线期两组生活质量及满意度评分比较无统计学差异(t=0.14，P＞0.05)。再对两组各时点的生活质量及满意度评分进行重复测量设计的方差分析，见表3。

在满意度上，两组间没有显著性差异(F=3.52，P＞0.05)，但时间上有显著性差异(F=17.96，P＜0.001)。奥氮平组第8周、第16周和第24周的表现均与基线有显著性差异(t=2.29，3.11，3.45;P＜0.05);而氟哌啶醇组在各时间点上与基线相比没有显著性差异(t=0.09，0.17，0.35;P＞0.05)。

2.4 两组PANSS的比较 基线期两组PANSS评分比较无统计学差异(t=0.75，P＞0.05)。再对两组各时点的PANSS评分进行重复测量设计的方差分析，见表4。

表3两组不同时点生活质量及满意度评分()

表3两组不同时点生活质量及满意度评分()

组 别 基 线 第8周 第16周 第24周奥氮平 50.87 ±11.14 53.27 ±9.50a 53.47 ±9.88a 53.87 ±10.61a氟哌啶醇 49.97 ±7.87 50.40 ±8.60 49.27 ±8.47 48.70 ±7.66

表4两组不同时点PANSS评分()

表4两组不同时点PANSS评分()

a与基线比较P＜0.05

组 别 基线 第8周 第16周 第24周奥氮平 58.11 ±8.19 45.04 ±10.58a 41.54 ±14.75a 41.79 ±15.15a氟哌啶醇 54.80 ±6.83 41.40 ±6.71a 39.87 ±7.38a 39.80 ±7.43a

在 PANSS上，两组间没有显著性差异(F=0.34，P＞0.05)，但两组在时间上有显著性差异(F=129.82，P＜0.001)。具体来说，奥氮平组第8周、第16周和第24周的表现均与基线有显著性差异(t=6.30，8.14，9.62;P＜0.05);而氟哌啶醇组在各时间点上与基线相比也有显著性差异(t=8.61，9.56，10.97;P＜0.05)。

3 讨论

本研究主要观察奥氮平改善精神分裂症患者的认知功能、生活质量和精神症状的疗效。奥氮平组持续性操作实验的反应时间在第24周，数字广度评分在第8周、第16周和第24周时均与基线有显著性差异;而氟哌啶醇组没有此差异。且奥氮平组在数字广度评分上的表现优于氟哌啶醇组。奥氮平组生活质量及满意度评分的改善与基线相比有显著性差异，而氟哌啶醇组的这种差异不显著。奥氮平组与氟哌啶醇组各时点PANSS量表分与基线相比均有显著性差异，但两组间差异不具显著性。上述研究结果与既往研究结果一致［4-7］。奥氮平对精神分裂症患者的注意、工作记忆和生活质量有一定的改善作用，且对工作记忆的改善作用优于氟哌啶醇。两者在改善精神症状的临床疗效相当。

本研究中，奥氮平对威斯康星卡片分类实验完成分类数和持续性错误数没有影响。既往有关奥氮平对威斯康星卡片分类实验的临床研究，既有阳性结果，也有阴性结果［8-9］。这种研究结果不一致性的原因可能与研究人群所处的不同疾病阶段、研究观察的时间长短和受试者的练习作用等有关，但仍需进一步研究探讨［10］。

奥氮平对认知功能改善的优势可能与其药理学特点有关。在非典型抗精神病药物中，奥氮平有较强的5－HT2A受体拮抗作用［11-12］，而这种激动作用可促进前额叶皮层DA的释放;奥氮平同时还能促进前额叶皮层NE的释放，促进大脑乙酰胆碱(Ach)的释放，与谷氨酸递质NMDA受体有一定结合活性［13-14］。而前叶皮层的DA和NE与注意、工作记忆和执行功能有密切的关系;Ach和NMDA受体也和记忆关系密切。奥氮平的上述药理学特点是其改善精神分裂症认知功能的基础。

由于认知功能是精神分裂症社会功能水平的重要预测因子，生活质量又是社会功能水平的重要体现，因此奥氮平对认知功能的改善可能是其改善精神分裂症患者生活质量的基础。

综上所述，奥氮平可更好地改善患者的认知功能和生活质量，有效缓减精神症状，因而更全面地使精神分裂症患者获得满意的治疗结局。

但本研究存在着未进行双盲设计及样本量偏小的不足，今后应在随机双盲对照设计的基础上，扩大样本量进一步验证上述结论。

［1］Lambert M，Marinis T D，Pfeil J，et al.Establishing remission and good clinical functioning in schizophrenia:Predictors of best outcome with long－ term risperidone long － acting injectable treatment［J］.European Psychiatry，2010，25(4):220-229

［2］Couture S M，Penn D L，Roberts D L.The functional significance of social cognition in schizophrenia:A review［J］.Schizophrenia Bulletin，2006，32(S1 pp.):S44-S63

［3］Gree M F，Kern R S，Braff D L，et al.Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia:Are we measuring the right stuff［J］.Schizophrenia Bulletin，2000，26(1):119-136

［4］Keefe R S，Sweeney J A，Gu H，et al.Effects of olanzapine，quetiapine，and risperidone on neurocognitive function in early psychosis:A randomized，double－blind 52 － week comparison［J］.American Journal of Psychiatry，2007，164:1061-1071

［5］Hamilton S H，Revicki D A，Genduso L A，et al.Olanzapine versus placebo and haloperidol:Quality of life and efficacy results of the north American double － blind trial［J］.Neuropsychopharmacology，1998，18(1):41-49

［6］孙红杰，施玉梅，王伟男，等.奥氮平与阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效及对生活质量影响的对照研究［J］.中国健康心理学杂志，2014，22(1):20-22

［7］赵峥，严芳，冯砚国，等.奥氮平与氯丙嗪治疗精神分裂症对照研究［J］.中国健康心理学杂志，2006，14(1):41-42

［8］Kern R S，Green M F，Cornblatt B A，et al.The neurocognitive effects of aripiprazole:An open － label comparison with olanzapine［J］.Psychopharmacology，2006，187:312-320

［9］董小惠，安宝富，刘晓芹.奥氮平对精神分裂症认知障碍的疗效及糖、脂代谢的影响［J］.中国健康心理学杂志，2006，14(5):549-551

［10］Désaméricq G，Schurhoff F，Meary A，et al.Long － term neurocognitive effects of antipsychotics in schizophrenia:A network meta－analysis［J］.European Journal of Pharmacology，2014，70:127-134

［11］Shayegan D K，Stahl S M.Atypical antipsychotics:Matching receptor profile to individual patient＇s clinical profile［J］.CNS Spectr，2004，9(10 Suppl 11):6-14

［12］Meltzer H Y.Serotonin2A receptors in schizophrenia:Relation to suicide［J］.Archives of General Psychiatry，1994，51(12):1003-1004

［13］Li X M，Perry K W，Wong D T，et al.Olanzapine increases in vivo dopamine and norepinephrine release in rat prefrontal cortex，nucleus accumbens and striatum［J］.Psychoparmacology，1998，136:153-161

［14］Corbett R，Camacho F，Woods A T，et al.Antipsychotic agents antagonize non－competitive N－methyl－D－aspartate antagonist－induced behaviors［J］.Psychopharmacology，1995，120(1):67-74