路亚洲 姜 玮 任艳萍 刘志宏 周丹娜 马 辛

近年来，随着重复经颅磁刺激(rTMS)治疗精神分裂症的 研究日益增多，越来越多的研究学者注意到，rTMS对精神分裂症患者的认知功能缺陷有改善作用，并且不依赖于症状的改善［1-3］。本文通过随机双盲对照前瞻性研究来观察20Hz rTMS对难治性精神分裂症患者注意力和执行功能的影响，以期为rTMS在临床中的应用进一步提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 入组标准:2002年11月1日－2004年12月31日期间就诊于北京安定医院的门诊和住院患者。年龄为18～60岁;男女均可;符合DSM－Ⅳ精神分裂症诊断标准;患者在参加治疗前已服用固定剂量的抗精神病药≥2个月，症状无进一步改善;治疗期间继续服用原治疗药物，剂量不变;病人治疗前经过常规体检及实验室检查，包括心电图和脑电图检查，均正常。排除标准:脑电图有棘波者;严重心、肝、肾等躯体疾病者;酒、药依赖者;孕妇及哺乳期妇女。患者或监护人均签署知情同意书参加此研究。

采用随机数字表法，对入组患者分为两组，一组接受rTMS真性治疗(治疗组)，另一组接受伪刺激治疗(对照组)。32名患者均完成治疗，其中治疗组16例，男性6例，女性10例。平均(35.04 ±7.56)岁;受教育程度平均(4.29 ±1.31)年;病程平均(119.07±89.11)月。对照组16例，男性7例，女性9例;平均(37.08±9.78)岁，受教育程度平均(4.46±1.21)年，病程平均(120.49 ± 89.78)月。两组患者在性别、年龄、受教育程度、病程等方面差异均无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 ①病例资料表:收集患者的社会人口学和临床资料，包括患者性别、年龄、婚姻状况、教育水平、职业、首次发病年龄、总病期、本次病期、首次发病情况、近一年来的社会功能状态、疾病诊断分型、既往及目前治疗情况等;②临床症状评定:采用阳性和阴性症状评定量表(PANSS)评估临床症状，评定时点为治疗前和治疗结束时。评定者共2名，职称均为主治医师，PANSS量表评分一致性检验为0.932。评定者对患者分组情况不知晓。

1.2.2 神经心理学测验 选取持续操作测验(CPT)和Wisconsin卡片分类测验(WCST)。两种测验均在安静的环境下及统一指导语的指导下在电脑上完成。具体如下:CPT共呈现200张图片，其中50张动物图形作为“靶刺激”图片，要求检查者在出现“靶刺激”图片时按空格键作出反应。图片呈现时间为400ms，刺激间隔时间为2400ms(包括呈现和等待反应时间)。统计指标包括:对靶刺激的反应时间(CPT1)，错误反应时间(即“打中”非动物图形的时间，CPT2)，错误反应率(CPT3)，正确反应率(CPT4)，正确反应数(CPT5)，错误反应数(CPT6)。WCST共设128张卡片，按颜色－数量－形状的循环顺序分类，每次分类正确完成10张，则进入下一分类标准。分类标准、转换顺序及每个标准需正确完成的分类数，事先都不告诉受试者，受试者每完成一张卡片的分类后，电脑显示分类的“正确”或“错误”，由被试者根据自己的理解和判断完成整个测试。被试者正确完成共60张的分类后测验结束;如不能正确完成要求的正确分类数，则在做完128张卡片后测验自动结束。统计指标有:完成卡片的总数(WCST1)，正确分类的卡片数(WCST2)，坚持错误数(WCST3)，随机错误数(WCST4)，完成的分类数(WCST5)。

1.2.3 rTMS治疗方法 使用CADWELL公司生产的高频磁刺激(HSMS)治疗仪，线圈为9cm的滴状形。rTMS治疗参数:频率为20Hz;治疗部位为双背侧前额叶，即线圈两侧为国际脑电图电极放置方法的F3和F4位置;刺激强度为80%的运动阈值，运动阈值的测定部位为C3前0.5～1cm，强度自50开始，逐渐增加，直至观察到对侧上肢或手指抽动为止。rTMS治疗时间:每天20分钟，每分钟40个刺激，连续10个工作日，共8000次刺激。rTMS伪刺激治疗方法:治疗部位、强度、频率、次数同上，但线圈与颅骨垂直，这种方法使头部皮肤有与rTMS治疗时同样的“敲击样”感觉，但由于磁场不会进入颅骨，从而不会对大脑皮质产生刺激。

1.3 统计处理 采用SPSS 11.5统计学软件包进行分析，计数资料比较采用卡方检验，计量资料比较采用t检验、方差分析等。

2 结果

2.1 20Hz rTMS和空白对照组治疗前后CPT各项分值 见表1。治疗前后及组间比较计量资料采用重复测量的方差分析，计数资料和率的比较采用卡方检验。结果显示，20Hz rTMS对CPT各项指标的影响与空白对照组无差异，治疗前后CPT各项指标比较差异无显著性。

表120Hz rTMS治疗组和空白对照组治疗前后CPT各项分值比较()

表120Hz rTMS治疗组和空白对照组治疗前后CPT各项分值比较()

注:神经心理学指标缩写意义:CPT1(对靶刺激的反应时间)，CPT2(错误反应时间)，CPT3(错误反应率)，CPT4(正确反应率)，CPT5(正确反应数)，CPT6(错误反应数)

治疗前 治疗后 治疗组 vs.对照组 时间×组别CPT 治疗组 对照组 治疗组 对照组 F/χ2 P F P CPT1 580.780 ±49.040 647.670 ±42.960 583.990 ±44.090 594.360 ±96.200 1.794 0.199 2.284 0.1 130 ±2.530 0.027 0.871 0.148 0.706 50 CPT2 299.440 ±254.360458.020 ±306.920312.590 ±253.410349.780 ±297.640 〛0.292 0.596 0.476 0.500 CPT3 0.017 ±0.023 0.011 ±0.008 0.016 ±0.021 0.073 ±0.178 1.101 0.310 1.200 0.289 CPT4 0.908 ±0.934 0.706 ±0.210 0.932 ±0.064 0.748 ±0.217 1.626 0.221 0.117 0.736 CPT5 45.400 ±4.670 34.870 ±10.970 46.600 ±3.200 37.380 ±10.860 1.765 0.203 0.218 0.647 CPT6 2.600 ±3.440 1.630 ±1.190 2.400 ±3.130 2.

2.2 20Hz rTMS和空白对照治疗前后WCST各项分值 见表2。治疗前后及组间比较采用重复测量的方差分析。结果显示，20Hz rTMS对WCST各项指标的影响与空白对照组相比，WCST5(完成的分类数)治疗组治疗后增加，而对照组治疗后降低，两组相比有显著统计学差异(P＜0.05)。

表220Hz rTMS治疗组和空白对照组治疗前后WCST各项分值比较()

表220Hz rTMS治疗组和空白对照组治疗前后WCST各项分值比较()

注:①a 20Hz rTMS治疗组和空白对照组治疗前后比较有显著性差异;②神经心理学指标缩写意义:WCST1(完成卡片的总数)，WCST2(正确分类的卡片数)，WCST3(坚持错误数)，WCST4(随机错误数)，WCST5(完成的分类数)

治疗前 治疗后 治疗组 vs.对照组 时间 ×组别65 121.22 ±20.33 0.358 0.557 1.495 0.236 WCST 2 54.42 ±21.82 53.89 ±23.43 65.17 ±20.51 63.56 ±20.93 2.551 0.127 0.007 0.933 WCST 3 24.92 ±16.50 29.44 ±17.93 24.75 ±20.13 28.89 ±14.48 0.005 0.945 0.001 0.970 WCST 4 30.50 ±23.56 30.56 ±25.64 15.92 ±11.41 28.56 ±22.99 2.041 0.169 1.175 0.292 WCST 5a 2.42 ±2.50 2.11 ±1.96 4.33 ±2.50 1.44 ±2.01 1.455 0.242 6.215 0.022 WCST 治疗组 对照组 治疗组 对照组 F/χ2 P F P WCST 1 108.50 ±29.46 113.44 ±22.40 105.83 ±20.*

3 讨论

认知损害是脑功能障碍的表现形式，精神分裂症患者存在广泛的认知功能损害，涉及知觉、注意、学习记忆、言语、思维、推理以及执行功能等认知过程［4-5］，可影响患者的日常生活功能，是影响患者社会功能康复和疾病预后的重要因素。

精神分裂症的注意力缺陷与遗传因素和功能结局有关。Eyler［6］发现，精神分裂症患者与正常对照相比，额下回皮质的反应降低，右侧中央后回，右侧颞中叶和左侧小脑的反应增强，这说明与注意力有关的大脑系统可能与疾病的病理生理机制有关。Salgado－Pineda R［7］发现，精神分裂症患者在CPT活动中数个脑区活动降低，特别是右侧背外侧额叶和颞叶区域以及顶下回、丘脑的活动降低。这些研究均显示精神分裂症的注意力损害与这些区域有关。Heckers［8］发现，在执行功能方面，健康对照组93%出现前额叶皮质内侧的激活，而精神分裂症组仅84%激活;在背侧前扣带回皮质激活方面67%的正常对照组有最大程度的激活，精神分裂症患者仅为16%;这说明精神分裂症患者的执行功能与前额叶内侧异常有关。

经颅磁刺激(TMS)是一种在脑的特定部位给予刺激的新技术，在某一特定皮质部位给予重复刺激的过程称为重复经颅磁刺激(rTMS)。刺激频率在1Hz或以下称做低频rTMS，1Hz以上称做高频rTMS。不同频率及强度的rTMS对于运动皮层有不同的调节作用:高频rTMS使大脑皮层的兴奋性增加，低频rTMS使皮层的兴奋性下降［9］。

本研究选用高频rTMS作用于患者双背侧前额叶，结果显示，真性治疗组与伪刺激组相比，明显增加患者WCST的分类数，对患者CPT各项指标均无影响，说明改善了患者的执行功能。两组治疗前后和两组之间对患者注意力无影响，这和刘锐等［2］的研究结果相一致。推测与治疗过程中，rTMS对治疗部位和功能及解剖相连部位的大脑功能产生影响。本研究的刺激部位为双背侧前额叶，治疗频率为20Hz，因此，对患者双背侧前额叶起到了激活作用，通过这种激活作用改善了患者的执行功能。由于注意力异常的神经基础除涉及额叶外，还和顶叶、颞叶、小脑的功能异常有关，因此该治疗方式未对患者的注意力产生明显影响。需要指出的是，高频rTMS未对患者的认知功能产生损伤作用。

由于本研究的患者人数偏少，在将来的研究中，应继续扩大样本量，进一步深入研究。同时，精神分裂症的认知功能损害是多方面的，本研究仅选择了注意力和WCST执行功能，有一定的片面性。今后，需要扩大检测认知功能指标的范围，以全面探讨rTMS干预对精神分裂症患者的认知功能影响。并结合功能影像学和电生理等技术手段，为rTMS治疗机制的探讨以及认知功能障碍发病机制的探讨提供依据。

［1］高志勤，余海鹰，金梅，等.重复经颅磁刺激对军人慢性精神分裂症患者阴性症状及认知功能的疗效分析［J］.四川精神卫生，2009，22(4):193-195

［2］刘锐，王继军，柳颢，等.重复经颅磁刺激治疗对精神分裂症认知功能影响的对照研究［J］.上海精神医学，2008，20(5):257-260

［3］乔君，王学义.重复经颅磁刺激治疗认知功能障碍的研究新进展［J］.中国健康心理学杂志，2012，20(7):1041-1043

［4］Goldberg T E，Kelsoe J R，Weinberger D R，et al.Performance of schizophrenia patients on putative neuropsychological tests of frontal lobe function［J］.J Neurosci，1988，42(1-2):51-58

［5］李玥，邹义壮，李建明.精神分裂症认知功能神经心理学评定的研究进展［J］.中国健康心理学杂志，2007，15(12):1118-1121

［6］Eyler L T，Olsen R K，Jeste D V，et al.Abnormal brain response of chronic schizophrenia patients despite normal performance during a visual vigilance task［J］.Psychiatry Res，2004，130(3):245-57

［7］Salgado － Pineda P，Junque C，Vendrell P，et al.Decreased cerebral activation during CPT performance:Structural and functional deficits in schizophrenic patients［J］.Neuroimage，2004，21(3):840-847

［8］Heckers S，Weiss A P，Deckersbach T，et al.Anterior cingulate cortex activation during cognitive interference in schizophrenia［ J］.Am J Psychiatry，2004;161(4):707-715

［9］Terao Y，Ugawa Y.Basic mechanisms of TMS［J］.J Clin Neurophysiol，2002，19:322-343