叶琳

（湖北省襄阳市第一人民医院药学部，湖北襄阳，441000）

他克莫司治疗特发性膜性肾病临床疗效观察

叶琳

（湖北省襄阳市第一人民医院药学部，湖北襄阳，441000）

目的探讨他克莫司治疗特发性膜性肾病（IMN）的有效性及安全性。方法选择2007年1月—2011年1月本院肾内科收治IMN患者41例，随机分为他克莫司组（他克莫司联合糖皮质激素治疗）及CTX组（CTX联合糖皮质激素治疗），观察2组患者治疗前后临床指标及有效率、不良反应情况。结果治疗6个月后，2组患者的24 h尿蛋白定量、三酰甘油、胆固醇水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），血清白蛋白均较治疗前显著升高（P＜0.05），且他克莫司组均明显优于CTX组（P＜0.05）；他克莫司组治疗6个月后总缓解率明显高于对照组（90.48%与65.00%，P＜0.05）。结论他克莫司联合糖皮质激素是治疗IMN的有效方案，具有较好的用药安全性。

肾病；膜性；特发性；他克莫司；环磷酰胺；糖皮质激素；疗效

特发性膜性肾病（IMN）是成人原发性肾病综合征常见的病理类型之一，病理主要表现为肾小球上皮细胞下免疫复合物的弥漫沉积以及肾小球基底膜的弥漫性增厚，国外报道占原发成人肾病综合征发病率的25%～40%［1］。IMN病情波动性大，有自发缓解和肾功能逐渐恶化2种倾向，一般认为约25%患者症状可在5年内完全自发性缓解，而约20%成年患者10年内可进展至终末期肾脏病。本病目前仍无公认的治疗方案，临床多采用激素联合免疫抑制剂治疗［2］。他克莫司作为新型的免疫抑制剂，能更有效抑制T细胞的活化和增生，已广泛应用于器官移植的抗排斥反应及自身免疫性疾病治疗，近年在膜性肾病的治疗中也取得了满意疗效。本文旨在探讨他克莫司联合糖皮质激素对表现为激素依赖或激素抵抗型肾病综合征的IMN患者治疗的临床有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2007年1月—2011年1月本院肾内科收治IMN患者41例，均经肾活检确诊。排除标准：①糖尿病肾病、狼疮性肾炎等各种继发性肾脏病；②合并不能控制的严重感染、恶性肿瘤以及肝功能异常、心力衰竭者；③合并HIV感染者、乙肝或丙肝者；④ 妊娠或哺乳期妇女；⑤ 有他克莫司或CTX药物过敏史者或应用激素禁忌证者。患者年龄16～60岁。IMN病理分型为I～Ⅲ期。临床均表现为严重水肿，24 h尿蛋白定量＞3.5 g，血清白蛋白＜30 g／L，伴有不同程度的高脂血症，肾功能在正常范围。临床治疗后表现为激素依赖或激素抵抗［3］，应用细胞毒药物及免疫抑制剂治疗者已停药3个月以上。41例随机分为2组，他克莫司组21例，男13例，女8例，年龄16～58岁，平均（44.5±12.8）岁，病程4～17月，平均（11.5±4.2）月，激素依赖型14例，激素抵抗型7例；环磷酰胺（CTX）组20例，男14例，女6例，年龄17～60岁，平均（45.1±13.2）岁，病程5～18月，平均（12.3±4.9）月，激素依赖型13例，激素抵抗型7例。2组患者性别、年龄、病程、临床分型、尿蛋白定量、血清白蛋白水平等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者均根据血压、血脂情况选用血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI／ARB）、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂治疗。当血清白蛋白低于20 g／L时加用低分子肝素钠抗凝。2组患者均给予泼尼松治疗，起始剂量30 mg／d，8周后每4周每天用量减5 mg，减至5～10 mg／d维持治疗。在上述治疗基础上，CTX组予CTX［按8～12 mg／kg＋5%葡萄糖水250 mL，静脉滴注（＞1 h），1次／d，连用2 d，同时予补液水化。间隔15 d重复1次，连用4次；如果患者尿蛋白转阴，则减量为每月1次，连用2月；如尿蛋白持续阴性，可减量为2～3月1次，累积总量在150 mg／kg（6～8 g）以下］冲击治疗。他克莫司组治疗方案：他克莫司（日本藤泽公司）起始剂量0.1 mg／（kg·d），分2次于餐前1 h口服，用药2周后检测患者血药浓度，其后每月检测1次他克莫司血药浓度，要求6个月内将血药浓度维持在5～10μg／L，6～12个月内为2～4μg／L，根据血药浓度调整用药剂量，但不超过0.15 mg／（kg·d）。2组总疗程均为1年。

1.3 观察指标及疗效判断

2组患者治疗开始第1个月每周检测1次，以后每月检测1次，包括血尿常规、24 h尿蛋白定量，自动生化仪检测血生化指标等。注意观察患者治疗过程中的不适主诉以及不良反应，如血白细胞减少、肾功能恶化、血糖升高、感染等。于治疗6个月后进行疗效判断［4］：完全缓解（CR），患者水肿消失，24 h尿蛋白定量下降至0.20 g以下，且血清白蛋白大于35 g／L；部分缓解（PR），水肿减轻，24 h尿蛋白定量下降至0.21～3.4 g，且蛋白尿相对于基线下降≥50%，血浆白蛋白在（30～35）g／L；无效（DE），未达上述标准者。其中总缓解率（RR）＝完全缓解率＋部分缓解率。

2 结果

2.1 2组临床指标比较

治疗6个月后，2组患者24 h尿蛋白定量、三酰甘油、胆固醇水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），血清白蛋白均较治疗前显著升高（P＜0.05），且他克莫司组均明显优于CTX组（P＜0.05），但2组患者血肌酐水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组治疗前和治疗6个月末临床指标比较（±s）

表1 2组治疗前和治疗6个月末临床指标比较（±s）

与治疗前比较，*P＜0.05；与CTX组比较，＃P＜0.05。

组别 24 h尿蛋白定量／g血清白蛋白／（g／L）血肌酐／（μmol／L）三酰甘油／（mmol／L）胆固醇／（mmol／L）CTX组（n＝20） 治疗前 5.5±2.1 22.4±3.9 92.3±18.9 3.6±1.1 13.1±4.3治疗后 3.6±1.9*26.8±4.1*98.4±20.1 2.4±0.9*8.9±2.5*他克莫司组（n＝21）治疗前 5.4±2.3 21.2±3.1 94.7±17.6 3.7±1.2 12.8±4.1治疗后 1.3±0.4*＃38.8±6.5*＃100.6±22.4 1.7±0.5*＃6.1±2.3*＃

2.2 2组疗效比较

治疗6个月后CTX组获得CR 5例，PR 8例，DE 7例，总缓解率为65%（13／20）；他克莫司组获得CR 9例，PR 10例，DE 2例，总缓解率为90.48%（19／22），他克莫司组总缓解率明显高于CTX组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗效果比较［n（%）］

2.3 不良反应

他克莫司组中血肌酐轻度升高1例，血糖升高1例，手抖1例，齿龈增生1例，未发现明显肝肾功能损害；CTX组出现不同程度的消化道症状3例，3外周血白细胞水平下降例，脱发2例，轻度肝功能损害1例。

3 讨论

IMN起病较为隐匿，部分患者开始表现为进行性加重的水肿，约70%～80%患者以肾病综合征为首发表现，多数患者发病时肾功能无明显损害或者仅有轻微损害。本病仍然是引起成人肾病综合征的主要病理类型，约占中国肾活检诊断的原发性肾炎的12%［5］。发病机制目前尚未完全明确，一般认为上皮侧原位免疫复合物形成及膜攻击复合物C5b-9的形成是造成局部组织损伤的重要原因。本病有肾功能逐渐恶化和自发缓解2种倾向，糖皮质激素一直是治疗膜性肾病的一线药物，但多年来大量研究证明单纯激素治疗本病无效，因此临床多采用激素联合免疫抑制剂治疗［6］。

目前免疫抑制剂主要包括CTX、霉酚酸酯、环孢素A、他克莫司等药物。他克莫司是一种新型强力免疫抑制，其作用与环孢素A相似，但强度却是环孢素A的10～100倍。他克莫司进入细胞后与FKBP-12和FKBP-52受体结合形成复合物，与神经钙蛋白酶结合并使其活性受到抑制，起到抑制胞浆内活化T细胞核因子（NFAT）入核的作用，可抑制cAMP介导的转录过程，阻断T细胞受体（TCR）-cD3信号诱发的早期T淋巴细胞活化基因转录，影响IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α及IFN-1等细胞因子生成，抑制T细胞活化和增殖［7］。近期有RCT研究［8］指出，他克莫司联合糖皮质激素治疗IMN肾病综合征患者（73例，随访12个月）表明：他克莫司组6个月缓解率显著高于CTX组（85%与65%，P＜0.05），但至12个月时2组间缓解率差异无统计学意义（79%与69%，P＞0.05）。由此可见，他克莫司联合糖皮质激素是治疗IMN的有效方法，其短期疗效明显优于CTX联合糖皮质激素。

本组以激素依赖或激素抵抗型IMN肾病综合征患者作为研究对象，观察组采用他克莫司联合糖皮质激素，并与CTX联合糖皮质激素治疗的患者进行疗效对比，结果表明：他克莫司组6个月总缓解率明显高于对照组（90.48%与65.00%），与上述研究结果一致。他克莫司常见不良反应主要包括胃肠道反应、免疫抑制、感染、肾脏毒性、血压升高、代谢异常、贫血等。Butani等［9］对使用他克莫司后肾功能损害者进行重复肾活检发现，肾小管间质纤维化TGF-β表达增多，但目前大部分研究表明他克莫司并不会造成严重的肾功能损害，相对于肾功能下降的影响，使用他克莫司治疗可能会因蛋白尿减少得到的肾脏保护作用而获得更大的益处。本研究对使用他克莫司治疗的患者进行血药浓度监测，并根据血药浓度调整用药剂量，未发现肾功能下降等严重并发症发生，表明用药安全性较好。

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［3］黄云剑，袁发焕，张憬.环孢霉素A治疗22例难治性肾病综合征疗效观察［J］.重庆医学，2007，36（5）：417.

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Observation on the clinical effect of tacrolimus in the treatment of idiopathic membranous nephropathy

YE Lin
（Department of pharmacy，Xiangyang First People′s Hospital，Xiangyang，Hubei，441000）

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of tacrolimus in treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods41 patients with idiopathic membranous nephropathy（IMN）were randomly divided intotacrolimus group and CTX group.The tacrolimus group was treated with tacrolimus combined with glucocorticoid therapy while CTX group was given CTX combined with glucocorticoid therapy.The clinical indicators and efficiency，adverse reactions were observed before and after treatment.ResultsAfter 6 months，the levels of the 24 hour urinary protein，triglycerides，cholesterol in both groups decreased significantly（P＜0.05），the serum albumin level was significantly higher（P＜0.05），but the improvement of these indicators in tacrolimus group were significantly better than that in the CTX group（P＜0.05）.The overall response rate in the tacrolimus group was significantly higher than that in the CTX group（90.48%vs 65.00%）（P＜0.05）.ConclusionTherapy of tacrolimus combined with glucocorticoids is an effective and safe program in the treatment of IMN.
KEY WORDS：idiopathic membranous nephropathy；tacrolimus；cyclophosphamide；glucocorticoid；effect

R 692

A

1672-2353（2014）05-090-03

10.7619／jcmp.201405030

2013-11-22