任方元，李小丹

·乙型肝炎·

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者临床疗效观察

任方元，李小丹

目的探讨阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）治疗LAM耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床疗效及安全性。方法将100例确诊为LAM耐药的HBeAg阳性CHB患者随机分为单药治疗组（ADV）和联合治疗组（ADV联合LAM），每组50例，观察治疗12个月；在治疗的3、6、9和12 m末，观察比较两组患者ALT复常率、血清HBV DNA载量、HBeAg血清学转换和不良反应情况。结果在治疗3、6、9和12 m末，两组患者HBV DNA载量均较治疗前显著降低（P＜0.05），而联合治疗患者在6、9和12 m末HBV DNA载量较ADV单药治疗患者下降更加明显[分别为（3.94±1.16）、（3.37±1.19）和（3.14±1.18）lg copies/ml对（4.51±1.37）、（4.07± 1.14）和（3.85±1.16）lg copies/ml，P＜0.05]；在治疗6、9和12 m末，联合治疗患者HBV DNA转阴率分别为56.0%、64.0%和76.0%，显著高于ADV单药治疗患者（分别为32.0%、44.0%和56.0%，P＜0.05）；在治疗6、9和12 m末，联合治疗患者ALT复常率分别为72.0%、80.0%和92.0%，显著高于单药治疗患者（52.0%、60.0%和76.0%，P＜0.05）；两组患者血清HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率无差异，治疗期间均未出现严重的不良反应。结论ADV联合LAM治疗LAM耐药的HBeAg阳性CHB患者临床疗效和安全性好。

慢性乙型肝炎；阿德福韦酯；拉米夫定；HBeAg阳性；疗效

应用拉米夫定治疗的CHB患者发生耐药变异的比例逐年增加[1]。阿德福韦酯（ADV）不仅对HBV野毒株有效，对拉米夫定耐药的变异株也有显著的抑制作用[2～4]。通过不同的核苷（酸）类抗HBV药物的联合使用，可提高抗病毒效果，减少耐药的产生。我们应用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的HBeAg阳性CHB患者，取得较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料2011年5月～2012年12月我科诊治的拉米夫定耐药的HBeAg阳性CHB患者100例，男62例，女38例；年龄25～65岁，平均年龄（45.0±6.5）岁。诊断参照中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的慢性乙型肝炎防治指南和病毒性肝炎防治方案[5，6]。患者曾接受LAM治疗6个月以上，HBV DNA由阴性转为阳性，或者HBV DNA水平曾出现下降后又升高＞2 log10copies/ml或者明确为YMDD变异，且HBV DNA载量＞5 log10copies/ml，ALT升高超过正常值。排除其他原因引起的ALT升高，如合并其他肝炎病毒感染、脂肪肝、饮酒、药物及中断治疗等。排除妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法将患者随机分为对照组50例和治疗组50例，两组在性别、年龄、病程、病情、实验室检查指标等方面差异比较无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。对照组患者停用LAM，给予ADV（葛兰素史克）10 mg口服，1次/d；治疗组在继续使用LAM的同时给予ADV治疗，用法同前。观察12个月。

1.3 观察指标采用罗氏公司Lightcycle PCR仪和上海复星实业股份有限公司提供的试剂检测HBV DNA；采用Abbott公司提供的试剂检测HBeAg/HBeAb；采用BeckmanDxC800全自动生化分析仪检测ALT；采用深圳市匹基生物工程有限公司提供的试剂检测HBV YMDD变异。

1.4 统计学方法采用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析，计数资料以率表示，采用x2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清HBV DNA变化在治疗后，治疗组和对照组患者血清HBV DNA载量下降明显，两组患者治疗后3、6、9、12个月血清HBV DNA载量与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后6、9、12个月治疗组患者血清HBV DNA载量明显低于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组患者治疗前后血清HBV DNA（log10copies/ml，±s）的变化

表1 两组患者治疗前后血清HBV DNA（log10copies/ml，±s）的变化

①P＜0.05

例数治疗前治疗后3个月6个月9个月12个月治疗组505.93±1.574.48±1.253.94±1.16①3.37±1.19①3.14±1.18①对照组506.21±1.824.92±1.334.51±1.374.07±1.143.85±1.16

2.2 两组患者治疗前后血清ALT变化在治疗后，治疗组和对照组患者血清ALT下降明显，两组患者治疗后3、6、9、12个月血清ALT水平与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组优于对照组（表2）。

表2 两组治疗前后血清ALT（U/L，±s）的变化

表2 两组治疗前后血清ALT（U/L，±s）的变化

①P＜0.05

例数治疗前治疗后3个月6个月9个月12个月治疗组50238.1±52.876.2±32.151.7±21.342.5±17.831.4±15.2①对照组50246.2±47.884.4±28.955.8±23.447.3±16.438.7±14.6

2.3 两组患者治疗后HBeAg转阴情况在治疗后，两组患者血清HBeAg阴转率逐渐增高，但两组比较无统计学意义（P＞0.05，表3）。2.4 两组患者治疗后血清HBV DNA转阴情况在治疗后，两组患者血清HBV DNA转阴率逐渐升高，在治疗3个月时，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；但是在治疗6个月以后，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组患者血清HBV DNA转阴率明显高于对照组（表4）。

表3 两组治疗后HBeAg转阴（%）情况

表4 两组治疗后血清HBV DNA转阴（%）情况

2.5 两组患者治疗后血清ALT复常情况在治疗后，两组血清ALT复常率逐渐升高。在治疗3个月时，两组间比较无统计学差异（P＞0.05），但在治疗6个月以后，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组显著优于对照组（表5）。

表5 两组治疗后血清ALT复常(%)情况

2.6 两组患者治疗后HBeAg血清学转换情况在治疗后，两组患者HBeAg血清学转换率有些变化，但差异无统计学意义（P＞0.05，表6）。

表6 两组治疗后HBeAg血清学转换(%)情况

2.7 安全性评价在治疗期间，对照组和治疗组均未出现严重的不良反应。治疗组有1例患者出现腹胀和腹痛，对照组有1例出现轻微乏力和腹泻，1例患者出现轻度血清肌酐水平升高，未行特殊处理，自动恢复正常。在一年的治疗期间，两组均未出现ADV耐药病例。

3 讨论

核苷（酸）类似物通过直接抑制病毒复制，改善肝组织病变，延缓乙型肝炎病情进展，是目前临床上治疗慢性乙型肝炎的重要抗病毒药物，但其长期治疗可发生病毒耐药成为后续治疗的最大困难[7]。LAM是第一个被用于抗病毒治疗的核苷类药物，但是会产生耐药性[8]。LAM治疗慢性乙型肝炎第1年、2年、3年和4年发生病毒YMDD耐药突变率分别为14%、38%、49%和66%[9～11]。

ADV为单磷酸腺苷类似物，在人体内被磷酸化为二磷酸盐。二磷酸阿德福韦的结构与HBV多聚酶的天然底物非常相似，通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA链的延长终止而抑制HBV DNA的复制。ADV与LAM的区别在于ADV本身含有磷酸基团，因此ADV在多种细胞内有较强的活性且是强效的病毒抑制剂，所以ADV与LAM比较，有更强的抗HBV效力[12]。有研究表明，ADV对HBV野毒株和LAM耐药的突变株均有显著的抑制作用，国内外研究也证实ADV与LAM无交叉耐药，不仅对野生株有良好的抑制作用，对YMDD变异株也有明显的抑制作用，可显著、持续降低HBeAg阳性和HBeAg阴性的YMDD变异患者血清HBV DNA和ALT水平，使患者获得病毒学、生化学和组织学的改善[7,13，14]。ADV联合LAM治疗LAM耐药的CHB能有效地抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对ADV的耐药发生率更低[15～17]。

本研究采用ADV联合LAM治疗对LAM耐药的HBeAg阳性CHB患者，并与单独使用ADV治疗的对照组比较。结果表明，治疗3、6、9、12个月以后两组患者HBV DNA载量均降低明显，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），而且治疗组在6、9和12个月HBV DNA载量下降更加明显，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；在治疗6、9、12个月以后，治疗组HBV DNA转阴率分别为56.0%（28/50）、64.0%（32/50）、76.0%（38/50），而对照组转阴率分别为32.0%（16/50）、44.0%（22/50）、56.0%（28/50），治疗组HBV DNA转阴率明显高于对照组，组间比较有统计学意义（P＜0.05）。在治疗3、6、9、12个月以后，治疗组和对照组血清ALT下降明显，两组患者治疗后3、6、9、12个月血清ALT与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后3、6、9个月ALT组间比较无统计学意义（P＞0.05），但是在治疗12个月后，组间比较有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组；在治疗6、9、12个月以后，治疗组ALT复常率分别为72.0%（36/50）、80.0%（40/50）、92.0%（46/50），而对照组复常率分别为52.0%（26/50）、60.0%（30/50）、76.0%（38/50），治疗组ALT复常率明显高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组。本研究所观察两组患者血清HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率间的差异均无显著性意义，与文献[18，19]报道基本一致。观察结果表明，ADV联合ALM和单用ADV对LAM耐药失效的CHB患者均具有较强的抗病毒活性和血生化功能改善作用，ADV联合ALM抗HBV优于单用ADV，其优势随治疗时间延长更显著。治疗组由于继续维持LAM治疗，能更有效抑制野生株复制，也抑制了LAM耐药变异株，两药联用可互为补充，使疗效最大化[13]。

在治疗期间，对照组和治疗组均未出现严重的不良反应。治疗组有1例患者出现腹胀和腹痛，对照组有1例出现轻微乏力和腹泻，1例患者出现轻度血肌酐水平升高，但未影响继续治疗。在一年的治疗期间，两组均未出现ADV耐药病例。

综上所述，ADV联合LAM治疗LAM耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎具有较好的疗效，无严重不良反应，具有良好的安全性。但是由于本研究的时间较短，病例数较少，长期联合使用是否会出现严重的不良反应，是否还会出现病毒学突破、ALT反弹以及病毒变异而产生多重耐药性，有待临床进一步观察[20]。

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（收稿：2013-08-05）

（校对：陈从新）

Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in the treatment of patients with lamivu- dine-resistant hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B

Ren Fangyuan，Li Xiaodan.Department of Infectious Disease，Central Hospital，Enshi 445000，Hubei Province，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of adefovir dipivoxil（ADV）alone or in combination with lamivudine（LAM）in the treatment of patients with LAM－resistant hepatitis B e antigen（HBeAg）－positive chronic hepatitis B（CHB）.MethodsOne hundred patients with LAM－resistant HBeAg－positive CHB were randomly divided into ADV treatment group（n=50）and combinational therapy group（LAM plus ADV，n=50）; The treatment was carried on for 12 m；At the end of 3，6，9 and 12 m，the normalization rate of ALT，serum HBV DNA viral load，seroconversion rate of HBeAg，and adverse events were observed.ResultsAt the end of 3，6，9 and 12 m of treatment，serum HBV DNA load in patients receiving ADV alone or in combinational therapy decreased significantly as compared to their baselines levels（P＜0.05）；Furthermore，at the end of 6，9 and 12 m，serum HBV DNA load in combinational therapy patients were lower than those in patients receiving ADV alone [（3.94±1.16），（3.37±1.19）and（3.14±1.18）lg copies/ml vs.（4.51±1.37），（4.07±1.14）and（3.85±1.16）lg copies/ml，respectively，P＜0.05]；At the end of 6，9 and 12 m of treatment，the negative conversion rates of serum HBV DNA in combinational group were 56.0%，64.0%and 76.0%，respectively，significantly higher than those in patients receiving ADV alone（32.0%，44.0%，and 56.0%，respectively，P＜0.05），while the normalization rates of ALT in combinational group were 72.0%，80.0%，and 92.0%，respectively，significantly higher than those in patients with ADV treatment alone（52.0%，60.0%，and 76.0%，respectively，P＜0.05）；There was no significant difference in negative conversion rates of HBeAg or seroconversion rate of HBeAg to anti－HBe between the two groups；Serious adverse events did not occur in both groups.ConclusionsADV in combination with LAM in treatment of patients with LAM－resistant HBeAg－positive CHB is effective and safe and is promising in dealing with nucleos（t）ide－resistant patients with CHB.

Hepatitis B；Adefovir dipivoxil；Lamivudine；Hepatitis B e antigen－positive;Efficacy

445000 湖北省恩施市中心医院感染病科

任方元，男，34岁，硕士研究生。研究方向：感染性疾病的临床研究。E-mail：chengxh0520@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.02.008