董卫华,黄泰康,马平会,邹雅敏,张璐,申亚虎,董亚琳

(1.沈阳药科大学现代社会药学研究中心,沈阳 110016;2.西安交通大学医学院第一附属医院药学部,西安 710061;3.国家食品药品监督管理局,北京 100810;4.西安铁路工程医院药剂科,西安 710600)

5种抗真菌药物注射剂使用情况分析

董卫华1,2,黄泰康1,3,马平会4,邹雅敏2,张璐2,申亚虎2,董亚琳2

(1.沈阳药科大学现代社会药学研究中心,沈阳 110016;2.西安交通大学医学院第一附属医院药学部,西安 710061;3.国家食品药品监督管理局,北京 100810;4.西安铁路工程医院药剂科,西安 710600)

目的 了解抗真菌药物的使用现状,促进其合理使用。方法回顾性调查使用过伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净及两性霉素B注射剂的住院患者643例,分析评价上述5种抗真菌药利用情况。结果血液内科和呼吸内科真菌感染患者最多,肺部感染、恶性血液病、高血压、呼吸衰竭及慢性阻塞性肺疾病是较常见的基础疾病。真菌病原学送检率69.7%,(1,3)-β-D葡聚糖检测送检率30.5%,半乳甘露聚糖检测送检率12.1%,培养真菌以曲霉菌和念珠菌为最多。74.8%患者使用≥2种抗真菌药物。伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净的负荷剂量使用正确率分别为46.1%,40.3%和36.9%。抗真菌药物的用药时间为1～42 d。结论临床实践中需要进一步规范抗真菌药物注射剂的合理使用。

抗真菌药物;药物利用评价;感染,真菌,侵袭性

近年来,侵袭性真菌感染的发病率逐年上升。与细菌感染比较,侵袭性真菌感染发病隐匿、诊断困难,抗真菌治疗目标性差,合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战[1]。三唑类抗真菌药物伊曲康唑、伏立康唑,棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净、米卡芬净及多烯类抗真菌药物两性霉素B,这5种抗真菌药物用于治疗侵袭性真菌感染疗效确切,但不良反应常见,且药物价格昂贵。不合理应用将可能导致真菌耐药性的产生,增加深部真菌感染的治疗难度,并提高患者的治疗成本。笔者对某三甲综合医院使用上述药物的643例住院患者进行调查,以了解抗真菌药物的使用现状及临床应用合理性。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2008年1月至2013年1月某三甲综合医院使用过伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B等注射剂的住院患者。

1.2 病例检索及调查 通过医院信息系统中的药房摆药明细,检索使用以上抗真菌药物的住院患者,查阅患者病历并收集以下信息:患者基本情况、疾病诊断、真菌病原学检查、相关实验室检查、抗真菌药物用法用量、用药疗程、联合用药情况等,按预先设计的表格完成调查,一人将信息录入电脑,另一人核对。

2 结果

2.1 患者基本情况 共有患者643例,男425例,女 218例,年龄9个月～95岁,平均(55.7±19.3)岁,其中≥65岁230例,平均(75.4±7.3)岁;14岁≤年龄＜65岁402例,平均(45.8±13.4)岁;＜14岁11例,平均(7.1±4.7)岁。平均体质量(60.1±12.7)kg。

2.2 患者住院科室分布 643例患者分布在全院23个科室,排名前4位科室分别是血液内科、呼吸内科、重症监护科(ICU)及肾移植科。见表1。

表1 643例患者科室分布情况

2.3 基础疾病情况 患者绝大多数为多发病,且病情危重。9例为单发疾病患者,102例并发有2种疾病, 173例并发有3种疾病,359例并发＞3种疾病。基础疾病以肺部感染、恶性血液病、高血压、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、恶性肿瘤、器官移植、动脉粥样硬化性心脏病、病毒性肝炎及慢性肾功能不全最为常见。见表2。

表2 643例患者基础疾病情况

2.4 真菌病原学检查 进行过真菌病原学检查(真菌培养或真菌涂片镜检)共448例(69.7%),其中进行真菌培养246例(38.3%),阳性75例(30.5%);进行真菌涂片镜检302例(47.0%),阳性79例(26.2%);进行(1,3)-β-D葡聚糖检测(简称G试验) 196例(30.5%),阳性111例(56.6%);进行半乳甘露聚糖检测(简称GM试验)78例(12.1%),阳性31例(39.7%)。培养的真菌以曲霉菌和念珠菌最为常见,具体种类和数量见表3。

表3 75例患者培养真菌的种类分布

2.5 抗真菌药物的使用种类与合并使用情况 643例患者中,使用伊曲康唑注射液102例(15.9%),使用注射用伏立康唑159例(24.7%),使用注射用卡泊芬净157例(24.4%),使用注射用米卡芬净111例(17.3%),使用注射用两性霉素B185例(28.8%)。162例仅使用一种抗真菌药物,319例联合使用2种抗真菌药物,132例联合使用3种抗真菌药物,26例联合使用4种抗真菌药物,4例联合使用5种抗真菌药物。在联合使用≥2种抗真菌药物的病例中,392例 (81.5%)更换使用不同种类抗真菌药物,89例(18.5%)同时使用不同种类抗真菌药物。更换使用不同种类抗真菌药物时,多数为从口服剂型更换至注射剂型或从注射剂型更换为口服剂型,其次为根据病原学检查结果而进行的不同类别间的更换;同时使用不同种类抗真菌药物时,多数组合为注射+口服,注射+雾化以及注射+口服+雾化。

2.6 抗真菌药物的使用方法

2.6.1 伊曲康唑注射液 102例患者都是静脉滴注。其中给予负荷剂量47例(46.1%),第1,2天使用负荷剂量,200～250 mg,bid。给药时间1～13 d者89例,平均时间(4.7±5.2)d,～36 d者13例,平均时间(17.4±5.7)d。

2.6.2 注射用伏立康唑 159例患者都是静脉滴注。其中给予负荷剂量64例(40.3%),第1天负荷剂量6 mg·kg-1,q12h。给药时间1～13 d者95例,平均时间(7.3±4.2)d,～41 d者64例,平均时间(20.3± 6.4)d。

2.6.3 注射用卡泊芬净 157例患者都是静脉滴注。其中给予负荷剂量58例(36.9%),首次使用负荷剂量70 mg,qd。给药时间1～13 d者123例,平均时间(7.1± 3.6)d,～42 d者34例,平均时间(20.5±7.7)d。

2.6.4 注射用米卡芬净 111例患者都是静脉滴注。给药时间1～13 d者81例,平均时间(6.1±3.2)d,～37 d者30例,平均时间(21.2±8.8)d。

2.6.5 注射用两性霉素B 雾化吸入125例,静脉滴注41例,气道滴入11例,膀胱冲洗5例,引流管冲洗3例。静脉滴注患者中,每日递增剂量给药21例,每日固定剂量给药18例,隔日固定剂量给药2例。每日递增剂量给药患者中,起始剂量1 mg者1例,5 mg者15例,10 mg者1例,20 mg者1例,25 mg者3例。静脉滴注给药时间1～13 d者15例,平均(4.1±3.6)d,～37 d者26例,平均(24.7±8.2)d。雾化吸入给药时间1～13 d者113例,平均(5.1±3.6)d,～34 d者12例,平均(18.1±6.2)d。

2.7 住院期间抗菌药物的联合使用情况 94.7%患者在应用抗真菌药物之前都应用抗菌药物,以使用2或3种抗菌药物为最多,涉及品种45种,几乎涵盖抗菌药物所有类别,其中碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类的使用例数较多,美罗培南使用例数最多,使用例数占被调查患者例数的42.9%。住院期间使用抗菌药物的品种数情况见表4。使用例数排名前10的抗菌药物见表5。使用类别、品种与例数见表6。

表4 643例患者住院期间使用抗菌药物的品种数

表5 抗菌药物使用排名前10位的情况

3 讨论

在抗真菌药物与溶媒的配伍方面,本研究发现1例采用5%葡萄糖注射液作为卡泊芬净溶媒的错误用法,卡泊芬净在葡萄糖溶液中不稳定,疗效降低,因而不能与5%葡萄糖注射液配伍使用;两性霉素B在氯化钠注射液可产生沉淀,本研究发现185例使用两性霉素B的病例中,有64例将氯化钠注射液与两性霉素B配伍使用,显示医师尚未完全正确掌握这两种抗真菌药物的用法。

伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净的初始给药均需要给予负荷剂量,因为它们的临床疗效与血药浓度相关,治疗初期是抗真菌药物发挥作用的关键时期,需要尽快达到所需血药浓度。伊曲康唑注射液使用第1,2天每天2次,每次200～250 mg,以后维持剂量每日1次,一次200 mg;注射用伏立康唑使用第1天每12 h静脉滴注1次,每次6 mg·kg-1,24 h后使用维持剂量,每日2次,每次4 mg·kg-1;注射用卡泊芬净使用首日给予一次负荷剂量70 mg,之后给予维持剂量每日1次,一次50 mg。本研究显示,使用伊曲康唑患者,53.9%患者首2 d用药未采用负荷剂量;使用伏立康唑患者,59.7%患者首日用药未采用负荷剂量;使用卡泊芬净患者, 63.1%患者首次剂量未采用负荷剂量。提示临床医生在这3种抗真菌药物的负荷剂量使用不规范。

在抗真菌药物的用药疗程方面,国内指南建议,抗真菌治疗应至患者症状、体征消失;对于真菌血症治疗应持续2～3周;对于确诊或临床诊断的患者需治疗数月;停止抗真菌治疗前,患者免疫功能应不再受抑制;结束抗真菌治疗后仍需定期监测以尽早发现可能的真菌复燃[2]。由“2.6”项可知每种抗真菌药物的给药时间1～42 d,给药时间为1～13 d者占有很大比例,显示抗真菌药物的用药疗程不够规范。造成这些用药不规范现象的原因比较复杂,如患者病情的严重程度、临床反应、免疫抑制状态的恢复情况、药物不良反应、患者的经济水平以及医师对药物的认识水平等。据报道,抗真菌治疗的临床效果差异巨大,究其原因,患者的基础情况、免疫功能低下的程度以及致病原的毒力固然存在差异,而治疗药物的适应证、种类选择及疗程应用不规范问题更不容忽视[3],尤其对于临床诊断或确诊的患者,更需要足量、足疗程地使用抗真菌药物。

表6 住院期间抗菌药物使用的类别、例数与品种

注射用两性霉素B的用药方法有静脉滴注、鞘内给药和局部用药。局部用药有气溶吸入、超声雾化吸入和膀胱冲洗等,静脉滴注应避光进行,且一次滴注时间应≤6 h。两性霉素B的毒副作用比较大,几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损伤,因此在静脉滴注刚开始时应先试以1～5 mg的小剂量,以后根据患者耐受情况以递增的方式每日或隔日增加5 mg,当增至一次0.6～0.7 mg·kg-1时即可暂停增加剂量,这样能够很好的降低药物不良反应的发生率。本研究显示,在185例使用两性霉素B患者中,给药途径有雾化吸入、静脉滴注、气道滴入、膀胱冲洗和引流管冲洗5种,以雾化吸入给药者最多,其次为静脉滴注。41例静脉滴注给药患者中,有21例采用每日递增剂量方式给药,20例直接采用固定剂量给药,27例医嘱中注明“避光滴注”,38例医嘱中注明“滴注时间不小于6 h”。提示医师在使用两性霉素B注射液时,为防止肾功能损伤,发挥最大药效,应从小剂量开始,更加慎重确定用药剂量,并在滴注过程中注意避光,从而降低不良反应发生率。

在联合使用抗菌药物方面,由表5可知,643例患者住院期间,碳青霉烯类抗菌药物美罗培南、亚胺培南/西司他丁的使用例数分别排名第1和第8,是使用频度很高的一类抗菌药物。碳青霉烯类抗菌药物具有广谱强效、对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定的抗菌活性特点,是治疗危重感染或初始抗菌药物治疗失败的复杂感染的常用抗菌药物之一。近年来,对碳青霉烯类抗菌药物耐药的细菌也逐渐开始在全球蔓延,铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌(尤其是肺炎克雷白杆菌)对亚胺培南、美罗培南的耐药性发展很快,尤其是碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌播散迅速,已成为当前临床面临的最严峻的挑战之一。COMPACT (TheComparativeActivityofCarbapenemTesting, COMPACT)Ⅱ研究的结果显示,在亚太地区的某些大型医院中,鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率已经超过70%[4],耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的快速增多可能与碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用有关[5]。

为尽早确诊深部真菌感染,正确应用抗真菌药物,真菌病原学送检率以及G试验、GM试验的送检率有待于进一步提高。深部真菌感染的诊断主要依赖病原学检查,包括病原菌直接镜检、培养和组织病理学检查,但这些传统方法灵敏度差、耗时长、组织标本获取难,难以满足临床需求,近年来GM试验和G试验的推广应用,使更多的患者获得临床诊断证据,接受抢先治疗。半乳甘露聚糖是曲霉菌细胞壁上的多聚抗原,一般在曲霉感染者出现临床症状和影像学检查异常前数天,其体内循环中半乳甘露聚糖即可呈阳性表达,其灵敏度和特异度较高[6]。(1,3)-β-D葡聚糖是酵母和丝状真菌细胞壁的多聚糖成分,在原核生物、病毒和人体细胞内均不存在,因此,血液及无菌体液中检出(1,3)-β-D葡聚糖在很大程度上可以视为侵袭性真菌感染的标志,如念珠菌、曲霉菌、镰刀霉、酵母和丝孢酵母感染等,而接合菌(毛霉)、隐球菌属的感染由于其细胞壁不能释放这种多聚糖往往在G试验中显示阴性,因此, G试验对侵袭性真菌感染的早期诊断具有重要的参考价值[7]。G试验灵敏度高,假阳性、假阴性率也较高, GM试验特异性强,二者联合既减少了假阳性和假阴性的出现,又扩大真菌的检测范围,提高对侵袭性真菌感染诊断的敏感性[7]。

深部真菌感染在治疗上困难较多,因为可选择药物少,不良反应多;其次很难确定在使用抗真菌药物的同时细菌感染是否得到了控制而停止使用抗菌药物;再者患者多存在较严重的基础疾病。为确保抗真菌药物使用的安全、有效和经济,医药工作者应继续深入研究各类抗真菌药物体内过程的差异、毒性反应的高低及抗真菌药物之间的相互作用;用药前积极进行病原学等相关实验室检查,尽快获取真菌微生物学证据;根据药动学特点及所针对的感染部位合理选择抗真菌药物,以避免由于吸收少、代谢快、药物之间的相互作用、患者体质量大以及器官功能不全等因素导致感染部位药物浓度不足,造成治疗失败;积极控制原发病,避免长期大剂量使用糖皮质激素,纠正低蛋白血症,提高机体免疫功能;加强抗真菌药物的管理,规范适应证及用法用量,减缓耐药性的产生,同时达到节约医疗费用的目的。

[1] 周露,斯拉甫·艾白,李治建,等.抗深部真菌感染药物的研究进展[J].医药导报,2010,29(7):898-900.

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.037

R978.5

B

1004-0781(2014)10-1388-05

2013-11-04

2014-02-27

董卫华(1975-),女,河南临颍人,副主任药师,在读博士,研究方向:临床药学。电话:029-85323243,E-mail:dwh751001@sina.com。

黄泰康,男,教授,博士生导师,研究方向:社会药学。电话:(0)13991383776,E-mail:h5831@yahoo.cn。