我国西北地区眼肌型重症肌无力的临床特点

2014-05-08党丹吴芳郭俊李宏增张慜李川汪杰李柱一

中国神经免疫学和神经病学杂志 2014年5期

党丹吴芳郭俊李宏增张慜李川汪杰李柱一

我国西北地区眼肌型重症肌无力的临床特点

党丹*吴芳*郭俊李宏增张慜李川汪杰李柱一

目的探讨我国西北地区眼肌型重症肌无力(ocular myasthenia gravis,OMG)的临床特点。方法回顾性分析2008-06-2012-06作者医院就诊的以眼外肌受累起病的392例OMG患者的临床资料。结果该组OMG患者男女比例为1.2∶1。OMG第一个发病高峰在0～15岁,发病人数占47.4%,男女发病均等；第二个发病高峰在50～60岁,男性占优势。首发症状以单纯上睑下垂多见(67.6%)。最常见的眼球活动受限类型是眼球固定,最常受累的眼外肌是外直肌。新斯的明试验阳性率为95.8%。低频重复频率电刺激波幅递减的总体发生率为34.3%,其中面神经的阳性率最高。OMG合并甲状腺功能异常的发生率为18.3%,以合并甲状腺功能亢进者最多。OMG合并胸腺影像学异常的发生率为20.7%,以合并胸腺瘤者最多。结论本文总结了我国西北地区OMG的临床表型特点,充分认识其临床特点有利于更好地了解疾病的演变。

重症肌无力；临床特点；眼肌型重症肌无力

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种由乙酰胆碱受体抗体(acetycholine receptor antibody,ACh R-Ab)介导、补体参与的自身免疫性疾病,因神经-肌肉接头处的突触传递受累而导致肌肉无力症状,多有晨轻暮重特点,轻者表现为单纯的眼外肌受累,重者可累及全身骨骼肌甚至出现呼吸衰竭［1］。根据肌肉受累的范围,MG可分为眼肌型MG(ocular MG,OMG)和全身型MG(generalized MG,GMG),且部分OMG患者可随病程的进展转变为GMG,给患者及其家庭带来巨大的经济和心理负担［2］。因此探寻OMG进展为GMG的关键决定因素,充分认识OMG临床表型显得尤为重要。本研究拟回顾性分析首诊为OMG患者的各项临床指标,基于病源的地理分布,旨在全面了解我国西北地区OMG的临床特点。

1 对象和方法

1.1 对象收集2008-06-2012-06在第四军医大学唐都医院神经内科住院的以单纯眼外肌受累起病的首诊MG患者392例,其中308例来自陕西、甘肃、青海、宁夏回族自治区和新疆维吾尔自治区西北5省及自治区。OMG诊断标准为：(1)单纯的眼外肌无力,具有特征性的易疲劳现象；(2)新斯的明试验阳性；(3)低频重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)波幅衰减至少15%；(4)抗AChR-Ab阳性。

1.2 方法回顾性分析OMG患者的临床资料,包括性别构成、起病年龄、临床表现、实验室检查以及影像学检查等,如病例中记载的信息不详可通过电话随访方式补充完整。

1.3 统计学处理将结果输入Microsoft Excel 2007建立数据库,采用SPSS 16.0软件对所有数据进行统计学分析,计数资料以率表示,采用χ2检验或Fisher精确检验方法,非正态分布的计量资料以中位数表示,采用Mann-Whitney U检验。以为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

2.1.1 性别：男性210例,女性182例,男女比例为1.2∶1。将起病年龄以5岁为一个年龄段进行分组,只有21～25岁、51～55岁和66～70岁年龄段起病的男女患者比例与总样本比较有统计学差异(分别为1∶1.9,=0.047；4∶1,=0.010；5∶1,=0.041)(图1)。

图1 OMG患者的性别和起病年龄分布

2.1.2 起病年龄：男性OMG患者起病年龄9个月～81岁,中位数为20岁；女性患者起病年龄1～74岁,中位数为15岁,不同性别间比较无统计学差异(=0.055)；男、女患者在各年龄段的分布无统计学差异(=0.151)。于5岁(含)前起病118例(30.1%),在儿童期(≤15岁)起病186例(47.4%),在老年期(＞60岁)起病34例(8.7%)。男、女患者的第一个发病高峰均出现在15岁(含)前,该年龄段的男女比例为1∶1；另一个发病高峰出现在50～60岁,该年龄段的男女比例为1.4∶1 (图1)。

2.2 临床表现

2.2.1 首发症状：以上睑下垂为首发症状共366例(93.4%),其中单侧受累(269例)的患者多于双侧受累者(97例)。265例OMG患者(67.6%)以单纯上睑下垂为首发症状,26例(6.6%)为单纯复视,101例(25.8%)为上睑下垂合并复视(表1)。3种首发症状类型的男、女患者比例比较无统计学差异(=0.439)。

表1 OMG患者的临床特征 ﹝(%)﹞

临床特征例数阳性首发症状单侧上睑下垂 392 195(49.7)双侧上睑下垂 392 70(17.9)复视 392 26(6.6)单侧上睑下垂+复视 392 74(18.9)双侧上睑下垂+复视 392 27(6.9)新斯的明试验阳性 308 295(95.8) RNS异常 175 60(34.3)面神经 139 45(32.4)腋神经 124 25(20.2)尺神经 118 3(2.5)甲状腺功能异常 169 31(18.3)胸腺影像学异常 280 58(20.7)

2.2.2 眼外肌受累：392例OMG患者中,眼球活动受限125例(共199只眼球受累),最常见的表现为眼球固定,占所有受累眼球的30.7%,其次为单纯外展受限(15.6%)和单纯上视受限(10.6%)(图2)。在199只活动受限的眼球中,有131只眼球存在外展受限(65.8%),117只存在上视受限(58.8%),116只存在内收受限(58.3%),97只存在下视受限(48.7%)。

2.2.3 新斯的明试验：308例OMG患者接受了新斯的明试验,295例(95.8%)呈阳性反应(表1)。男、女患者的新斯的明试验阳性率分别为95.3%和96.4%,两者比较无统计学差异(=0.945)。

图2 OMG患者眼球活动受限类型分布情况

2.2.4 神经电生理检查：175例患者接受了面、尺、腋神经的RNS检查,有60例患者至少1组受检神经呈现波幅递减现象,总体阳性率为34.3% (表1)。就每组受检神经而言,面神经低频RNS的阳性率为32.4%(45/139),腋神经的阳性率为20.2%(25/124),而尺神经的阳性率仅为2.5% (3/118)。男、女患者在各受检神经的阳性率方面并无显著性差异,分别为面神经(35.1%. 29.0%,=0.450)、腋神经(23.2%.16.4%,=0.347)和尺神经(3.2%.1.8%,=1.000)。

2.2.5 甲状腺功能：169例患者接受了甲状腺功能检查,31例(18.3%)提示有异常(表1),其中16例为甲状腺功能亢进(51.6%),7例为亚临床甲亢(22.6%),2例为甲状腺功能减退(6.5%),6例为亚临床甲减(19.4%)。

2.2.6 胸腺影像学：280例患者接受了胸部CT检查,58例(20.7%)胸腺影像学存在异常(表1),其中36例为胸腺瘤(62.1%),15例为胸腺增生(25.9%),7例年龄＞20岁的患者为胸腺退化异常(12.1%)。17例胸腺瘤和6例胸腺增生的OMG患者接受了胸腺切除术,其病理学检查结果与CT报告相同。

3 讨论

MG可累及不同种族的所有人群,发病并无明显地域优势。文献报道,MG的平均年发病率为5.3/100万,患病率为77.7/100万［3］。各国流行病学资料显示的MG患者性别比例虽各不相同,总的趋势都是女性多于男性［4-5］；但OMG男性患者的比例却高于女性,尤其是40岁以后［6］。与上述研究结果相似,本组资料中OMG男性患者210例,女性182例,男、女比例为1.2∶1,提示男性更易罹患OMG,且以51～55岁和66～70岁年龄段男性的发病率更高。与之相反,21～25岁年龄段OMG女性患者更多见。

针对MG发病高峰期的研究结论不尽相同。Osserman等［7］指出,MG有两个发病高峰,第一高峰在20～40岁,第二高峰在40～60岁；Thanvi等却发现MG的第二高峰为60～80岁［8］；而我国MG患者只有一个发病高峰,即儿童期高发［5］。本组资料患者0～15岁是第一个OMG发病集中的年龄段,此阶段的发病人数占总样本的47.4%,男女发病几率均等；50～60岁是另一个OMG发病较集中的年龄段,此阶段男性占优势。

MG主要累及横纹肌,如膈肌、四肢肌群和延髓肌群等,但眼外肌更易受累,并在疾病早期出现,这可能是眼外肌稍有受累就可表现出临床症状的缘故［9］。90%以上OMG患者的主诉首发症状中有上睑下垂,其中单侧受累发生率明显高于双侧受累；且单侧上睑下垂通常随病程而演变为双侧上睑下垂［9］。本组资料OMG患者主诉的3种首发症状类型中,单纯上睑下垂最常见,上睑下垂合并复视次之,单纯复视最少见,这与以往的OMG研究［10］结论相一致。

有研究表明,上视或下视受限是最常见的OMG眼球活动受限类型［11］。虽然所有眼外肌均有受累可能,但内直肌、下直肌和上斜肌是更常受累的眼外肌［12］。本组资料中有125例OMG患者出现眼球活动障碍,占所有患者的31.9%。与以往研究结论不同,该文观察到最常见的受限类型是眼球固定,提示为全眼外肌麻痹。一般认为,OMG早期出现眼球固定的几率并不高,而本资料中眼球活动受限的客观体征来自患者的病历资料描述,该群患者来我科住院就诊时的平均病程已达7.0年,因此认为病程过长是导致上述差异的主要原因。此外,对受累眼外肌统计后发现,外直肌是最常受累的眼外肌。

药物试验是诊断MG的重要手段之一,常用药物有滕喜龙和新斯的明。北美及欧洲最常使用的是滕喜龙,而我国新斯的明的使用率更高,作用持续时间更长［13］。一般认为,新斯的明试验是诊断MG的主要标准,但还需综合其他方面的客观证据。对于本研究纳入的新斯的明试验阴性的患者,在排除了线粒体肌病、眼咽型肌营养不良等诸多需鉴别诊断的疾病后,给予诊断性MG治疗,并根据患者治疗效果予以明确诊断。结果显示,本组资料 OMG 患者新斯的明试验的阳性率为95.8%,男、女患者间的阳性率并无统计学差异。

低频RNS波幅递减是MG的特征性电生理改变,但不足50%的OMG患者会出现低频RNS异常［14］。国内陈玉萍等［15］曾报道OMG患者腋、副、尺神经低频RNS阳性率为16%。本组资料患者面、尺、腋神经RNS的总体阳性率为34.3%,其中面神经低频RNS阳性率最高、腋神经次之、尺神经最低,且3组神经低频RNS阳性率无性别差异。尽管眼外肌以外的横纹肌易疲劳性不一定就是GMG的分型标识［16］,但这些低频RNS阳性OMG患者的转归有待继续随访。

MG常伴有其他自身免疫性疾病,最常见的是甲状腺功能异常。文献报道,约5%～10%的MG患者发生甲状腺疾患。本组资料中18.3%OMG患者存在甲状腺功能异常,以合并甲状腺功能亢进者最多(9.5%),与国外报道结果［17］接近。Yaman等［18］报道,自身免疫性甲状腺疾患更多见于OMG患者,但其确切发病机制尚不清楚。目前可能解释共病的证据包括：(1)二者具有相同的遗传学背景,均与HLA-B8DR3单倍型和HLA-BW46有关联［19-20］；(2)胸腺和眼外肌共有的某些自身抗原有启动交叉免疫反应的可能。乙酰胆碱酯酶(ACh E)与甲状腺球蛋白(Tg)在分子序列和空间结构上存在相似性,有研究发现甲亢或MG患者中同时存在抗AChE和抗Tg抗体［21］,这些自身抗体的临床意义仍有待进一步探讨。此外,学者们在胸腺组织发现有TSH受体和乙酰胆碱受体,提示胸腺在MG和甲状腺疾患的发病中具有提供共同自身抗原的可能［22］。

国内资料显示 MG合并胸腺瘤的发生率在10%～30%。本组资料中有280例OMG患者接受胸部CT检查,其中胸腺瘤36例,占12.9%,与文献报道相符。有研究指出,单纯OMG患者通常不用切除胸腺,但合并胸腺瘤时则需接受手术治疗［23］。尽管有17例胸腺瘤接受了手术切除治疗,仍有19例未行手术,也没发现这些患者有向GMG转变的趋势。

总之,该组资料详细总结了我国西北地区OMG患者的临床特点。基于OMG肌肉受累的局限性以及在MG病程中的始动地位,充分认识OMG临床特点有利于更好地了解疾病的演变,对探寻OMG进展为GMG的关键决定因素具有积极意义。

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LI Zhu-yi,Email：lizhuyi@fmmu.edu.cn

Objective To investigate the clinical features of ocular myasthenia gravis(OMG)in northwest China.Methods Retrospective analysis was held on 392 patients with an initial diagnosis of OMG who were admitted to Tangdu Hospital of Fourth Military Medical University from June 2008 to June 2012.Results Among 392 OMG patients,there were 210 men and 182 women,and male-to-female ratio was 1.2∶1.Both men and women had the first peak incidence before the age of 15(47.4%),and a second peak incidence of the ages between 50 and 60 years.Pure ptosis was the most frequent initial symptom(67.6%)；total ophthalmoplegia was the most common type of limitation of ocular movement；lateral rectus was most frequently involved. Neostigmine test was positive in 95.8%of the patients.Totally,repetitive nerve stimulation(RNS)decrement of amplitude was observed in 34.3%patients,with the highest positive rate on stimulating facial nerves.There were 31 of the 169 tested OMG patients(18.3%)combined with abnormal thyroid function,and hyperthyroidism was the most frequently seen.There were 58 of the 280 examined OMG patients(20.7%)combined with thymus pathology,and thymoma was most frequently seen.Conclusions The clinical phenotype of OMG in southwest of China is reviewed.An extensive recognition of the clinical features may facilitate a better understanding of the evolution of MG.

myasthenia gravis；clinical feature；ocular myasthenia gravis

R746.1

：A

：1006-2963(2014)05-0344-05