王 评 夏 裕 郑壁伟

（广东省清远市中医院，广东 清远 511500）

茯苓四逆汤对慢性心衰患者晚期糖基化终产物的影响*

王 评 夏 裕 郑壁伟

（广东省清远市中医院，广东 清远 511500）

目的观察茯苓四逆汤对慢性心力衰竭（心衰）患者的临床疗效及对血清晚期糖基化终产物（AGEs）水平的影响。方法86例心衰患者随机分为治疗组及对照组各43例。治疗组予茯苓四逆汤配合西医常规治疗，对照组予西医常规治疗。两组以2周为1疗程，连续治疗6个疗程。观察两组疗效、中医证候积分、血清AGEs水平、劳动耐力、生存质量、左室射血分数（LVEF）、左室收缩末内径（LVEDs）、左室舒张末直径（LVIDd）等指标变化。结果总有效率治疗组为93.02％，优于对照组的69.77％（P＜0.05）；治疗组在改善中医证候积分、生存质量、6 min步行距离（6MWT）、血清AGEs水平、LVEF、LVIDd、LVEDs等指标方面优于对照组（P＜ 0.05或P＜0.01）。结论茯苓四逆汤能够改善心衰患者临床症状，提高生存质量，这可能与其调节血清AGEs作用相关。

慢性心力衰竭 茯苓四逆汤 晚期糖基化终产物

晚期糖基化终产物（AGEs）是一组在体内蛋白质的氨基与糖的醛基之间发生的非酶性糖基化反应的终产物的总称。近年来发现，AGEs在冠心病、动脉硬化、心肌病、高血压等多种心血管疾病的发生发展中起着重要作用［1］。本研究采用茯苓四逆汤治疗心衰，观察其临床疗效及对血清AGEs的影响，探讨其抗心衰作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 （1）西医诊断标准参照《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》［2］中的诊断标准。心功能分级：依照美国心脏病协会标准委员会纽约心脏病协会（NYHA）1994年修订的分级标准并参考AHA1994年增加的客观评定分级标准进行分级。（2）中医证候诊断标准参照《中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则》［3］中的心肾阳虚证、阳虚水泛证、气虚血瘀证的诊断标准制定。（3）纳入标准：年龄18～75岁；符合西医诊断标准及中医证候诊断标准，NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级；知情同意者。（4）排除标准：年龄＜18岁或＞75岁；NYHA心功能分级Ⅳ级；肺心病、急性心肌梗死、肥厚型心肌病、心源性休克、甲亢性心脏病、先天性心脏病；肝、肾、神经系统、造血系统等严重原发性疾病。

1.2 临床资料 86例均为本院心内科2010年11月至2013年6月住院患者，按随机数字表法随机分为治疗组与对照组各43例。治疗组男性22例，女性21例；年龄（63.37±10.54）岁；病程（3.54±1.63）年；心功能Ⅱ级17例，心功能Ⅲ级26例；原发病为高血压病10例，冠心病14例，高血压病合并冠心病13例，扩张型心肌病4例，风心病2例。对照组中男性23例，女性20例；年龄（64.42±10.61）岁；病程（3.76±1.54）年；心功能Ⅱ级18例，心功能Ⅲ级25例；原发病为高血压病11例，冠心病13例，高血压病合并冠心病14例，扩张型心肌病3例，风心病2例。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组均加强心衰健康知识教育，控制心衰诱发因素，如血压、血糖、心律失常、感染、摄入量等，同时予减轻心脏负荷、强心、抑制心肌重构等常规抗心衰治疗。β受体阻滞剂视心衰控制情况酌情加用（比索洛尔2.5～5 mg，每日1次，视症状、血压、心率等调整）。治疗组加服茯苓四逆汤颗粒剂：茯苓20 g，制附子6 g，丹参15 g，人参10 g，干姜6 g，炙甘草10 g（广东省一方制药厂生产的中药配方颗粒）。每日1剂，分早晚2次温开水冲服。两组均以2周为1疗程，6个疗程后评估疗效。

1.4 观察指标 （1）中医证候积分。依据《中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则》［3］中证候特点，记录肢体浮肿、气喘、心悸、乏力、尿少、胸闷（痛）、咯痰、咳嗽、畏寒肢冷等证候变化，采用计分法，按症状轻、中、重分别进行记2、4、6分，无症状或症状消失为0分，总计分0～54分。计算治疗前后症状总积分。（2）心功能测定。心脏彩超测定左心室射血分数（LVEF）、左心室收缩末期内径（LVEDs）、左心室舒张末直径（LVIDd）。（3）生存质量评价。参考明尼苏达心衰生活质量量表（MLHFQ）评定［4］。（4）劳动耐力评价。采用6 min步行距离（6MWT），按照Peeters方法［4］测定。（5）血清AGEs水平测定。采用ELISA法测定。试剂盒由上海恒远生物科技有限公司提供，按照说明书操作。

1.5 疗效标准 参照《中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则》［3］制定。显效：临床症状、体征明显改善，症状评分减少≥70％。有效：临床症状、体征均有好转，症状评分减少≥30％。无效：临床症状、体征无明显改善，甚至加重，治疗前后所有证候积分减少不足30％。

1.6 统计学处理 应用SPSS15.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验、χ2检验、Mann-whitney U检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 见表1。治疗组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组疗效比较（n）

2.2 两组中医证候积分与生存质量积分比较 见表2。两组治疗后中医症状积分均显著降低（P＜0.05或P ＜0.01）；治疗后治疗组评分低于对照组（P＜0.05）。治疗后两组生存质量积分均较前下降 （P＜0.05或P＜ 0.01），治疗组下降更明显（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后中医证候积分、生存质量积分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后中医证候积分、生存质量积分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组 别 中医症状积分 生存质量积分治疗组 治疗前 47.57±7.69 63.43±6.87（n＝43） 治疗后 26.46±5.88*△ 49.34±5.85**△对照组 治疗前 46.86±7.78 62.38±7.65（n＝43） 治疗后 34.53±6.73* 55.46±6.77*

2.3 两组血清AGEs水平、6MWT及心功能比较 见表3。治疗后两组血清AGEs水平均显著下降，治疗组下降更明显；治疗组治疗后LVEF、LVIDd、LVEDs均显著改善，与对照组比较亦有显著差异；两组治疗后劳动耐力均提高，治疗组提高更显著（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 两组治疗前后血清AGEs、6MWT及心功能比较（±s）

表3 两组治疗前后血清AGEs、6MWT及心功能比较（±s）

组 别LVEF（％） LVIDd（mm）LVEDs（mm）AGEs（μg/mL）6MWT（m）治疗组 治疗前 221.65±75.90（n＝43） 治疗后 342.77±108.56*△对照组 治疗前 228.45±81.33 33.88±9.76 58.23±8.11 50.94±7.23 42.54±10.43 47.12±6.47**△62.66±6.37*△45.82±7.56*△ 30.12±9.52**△34.21±8.95 58.12±7.98 51.13±6.41 42.46±10.12（n＝43）治疗后287.96±85.62*39.56±7.77* 59.14±6.68 49.60±6.57* 35.88±8.95**

3 讨论

AGEs存在于正常人体内，其水平随年龄增长而逐渐增加，在高糖持续刺激下升高尤为显著。AGEs与糖尿病（DM）心肌病密切相关，是DM性心衰的重要危险因素。动物实验表明，在链霉素诱导DM心肌病SD大鼠模型中，AGEs及其受体RAGE在心肌高表达，诱导心肌氧化应激，进而使心室肌球蛋白重链基因表达由α表型向β表型转化，其结果是心脏射血分数下降［5］。Falcao-Pires I等研究表明，DM所致AGEs过度表达导致心肌纤维化，引起射血分数降低的心衰；通过增加心肌细胞静息张力导致射血分数保存的心衰［6］。AGEs在非DM所致心衰中亦起着重要作用。研究表明，AGEs在扩张型心肌病、冠心病、高心病等多种心脏疾病心肌细胞中高度表达，其通过与细胞内、外蛋白结合，改变心肌组织结构，影响心肌细胞代谢，促进炎症反应，诱导血栓形成等多种途径间接、直接导致心衰发生［7-8］。临床研究表明，AGEs水平与心衰心功能分级呈负相关，与射血分数亦呈负相关，可以作为判断心衰严重程度和预测心衰患者再次入院率和死亡率的独立生物学指标［9］。

根据心衰的症状特点，本病归于中医学 “喘证”、“心悸”、“水肿”等范畴。既往医家论治心衰，多认为心肾阳虚、水瘀互结为其基本病机，温阳活血利水法广为运用，附、姜、桂等温热药大行其道，结果是短期取效者有之，然长期疗效往往并不理想。究其原因，在于阴阳互根、阴阳互损。本病初为阳虚，日久必损及阴，兼之温燥药物伤阴，兼之西药利尿剂频繁使用阴液更伤，以上种种往往导致本病出现阴阳两虚证侯。基于此，多年来，笔者以温阳育阴、活血利水为其治疗大法，以茯苓四逆汤加味治疗心衰取得较好的临床疗效。茯苓四逆汤出自《伤寒论》第69条“发汗，若下之，病仍不解，烦躁者，茯苓四逆汤主之”。原方茯苓4两、人参1两、生附子1枚（去皮，破8片）、炙甘草2两、干姜1.5两组成。为治疗阴阳两虚、而以阳虚为主兼有水气上泛证候的著名方剂，原方药仅5味，其中四逆汤回阳救逆，重用茯苓化气利水，人参救阴补津以敛阳。《金匮要略》云“血不利则为水”，遵其义，本研究加用丹参以活血利水。全方药味不多，但配伍精当，标本兼顾，攻补兼施，共奏温阳育阴、活血利水之功效。笔者前期的研究证实，茯苓四逆汤加味能显著改善心衰患者临床症状［11］。本研究结果发现，茯苓四逆汤能提高心衰患者劳动耐力及生存质量，降低血清AGEs水平，提高LVEF、改善心功能。本研究发现，血清AGEs的水平随临床症状改善和LVEF增加而下降，治疗组改善更明显，提示茯苓四逆汤可能通过下调血清AGEs水平而发挥作用。

［1］罗翊芝，刘世明.晚期糖基化终产物受体在心血管疾病中的研究进展［J］.血管病学进展，2010，31（2）：273-275.

［2］中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会.慢性收缩性心力衰竭治疗建议［J］.中华心血管病杂志，2002，30（1）：7-23.

［3］中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则［M］.中国医药科技出版社，2002：77-85.

［4］Peeters P，Mets T.The 6-minute walk as an appmpriate exercise test in elderly patients witlI chronic hean failure［J］.J GerontoI A Biol Sci Med Sci，1996，51（4）：147-151.

［5］Volz HC，Seidel C，Laohachewin D，et al.HMGB1：the missing link between diabetes mellitus and heart failure［J］.Basic Research in Cardiology，2010，105（6）：805-820.

［6］Falcao-Pires I，Hamdani N，Borbely A，et al.Diabetes mellitus worsens diastolic left ventricular dysfunction in aortic stenosis through altered myocardial structure and cardiomyocyte stiffness［J］.Circulation，2011，124（10）：1151-1159.

［7］Hegab Z，Gibbons S，Neyses L，et al.Role of advanced glycation end products in cardiovascular disease［J］.World J Cardiol，2012，4（4）：90-102.

［8］Diguet N，Mallat Y，Ladouce R，et al.Muscle creatine kinase deficiency triggers both actin depolymerization and desmin disorganization by advanced glycation end products in dilated cardiomyopathy［J］.J Biol Chem，2011，286（40）：35007-35019.

［9］Koyama Y，Takeishi Y，Niizeki T，et al.Soluble Receptor for advanced glycation end products（RAGE）is a prognostic factor for heart failure［J］.J Card Fail，2008，14（2）：133-139.

［10］夏裕.茯苓四逆汤治疗慢性肺源性心脏病心力衰竭［J］.新中医，2013，17（19）：266-267.

Treatment of Chronic Heart Failure w ith Fulingsini Decoction and Its Effect on Advanced G lycosylation End Products

WANG Ping，XIA yu，ZHENG Bi-wei. Traditional Chinese Medical Hospital of Qingyuan，Guangdong Province，Guangdong，Qingyuan 511500，China

Objective：To observe the clinical effect on the treatment of Chronic Heart Failure with Fuling SiNi Decoction and its effect on advanced glycosylation end products（AGEs）.Methods：86 cases of patients with Chronic Heart Failure were randomly divided into treatment group and control group，43 cases of each group.The control group using conventional treatment，the treatment group in the conventional treatment plus Fuling SiNi Decoction.Two groups take 2 weeks as 1 treatment course，treats 6 treatment courses continuously.Observation of the two groups before and after treatment of clinical symptoms，Serum AGEs，labor endurance，quality of life，the left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end-systolic diameter（LVEDs），left ventricular end-diastolic diameter（LVIDd）.Results：The total eficacy of the treatment group was 93.02％，higher than the control group（69.77％）（P＜0.05）；Clinical efficacy in the treatment group，6 minutes walking distance，quality of life，Serum AGEs，LVEF，LVIDd，LVEDs were much better than the control group（P＜0.05 or P＜0.01）.x Fulingsini Decoction is quite effective for Chronic Heart Failure，the mechanism may be related to the decrease the Serum AGEs.

Chronic Heart Failure；Fulingsini Decoction；advanced glycosylation end products

R541.6+1

A

1004-745X（2014）04-0629-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.04.028

广东省清远市科技计划项目（2011B011112020）

2013-12-05）