杨茜岚，冯美江，何慧薇，鲁 翔

(南京医科大学第二附属医院心内科，江苏 南京 210011)

瑞舒伐他汀和阿托伐他汀联合规律运动在冠心病治疗中的应用研究

杨茜岚，冯美江，何慧薇，鲁 翔

(南京医科大学第二附属医院心内科，江苏 南京 210011)

目的 通过将他汀类药物联合规律运动应用于冠心病患者治疗，观察冠心病患者血清还原型辅酶Q10、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)和低密脂蛋度白-胆固醇(LDL-C)含量变化。方法选择30例入住我院冠心病患者随机分为瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组，分别给予相应药物治疗，同时进行院内无氧锻炼1周和家庭锻炼20周，锻炼计划前后分别检测患者的血脂，辅酶Q10和心肺功能；采用相关性分析患者载脂蛋白A1变化与血清还原型辅酶Q10含量之间的关系。结果两组患者的心肺功能均得到改善，同时LDL-C和甘油三酯下降；两组患者HDL-C和载脂蛋白A1均有不同程度提高，但瑞舒伐他汀组提高幅度明显高于阿托伐他汀组；阿托伐他汀组血清还原型辅酶下降明显，差异有统计学意义；相关性分析显示载脂蛋白A1变化与还原型辅酶Q10呈正相关。结论与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀联合规律运动能够维持冠心病患者还原型辅酶Q10水平同时使HDL-C上升，对冠心病患者具有更加确切有益的疗效。

冠心病；他汀类药物；规律运动；辅酶Q10

近年研究认为他汀类药物羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA reductase)主要通过降低机体内低密脂蛋度白-胆固醇(LDL-C)水平减少心血管意外的发生[1]。辅酶Q10(CoQ10)是机体内一种极其重要的抗氧化剂，它与体内高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平密切相关。研究表明随着机体衰老，CoQ10会逐步下降[2]，而且心衰患者和缺血性心脏患者血清中CoQ10含量也明显低于正常健康人群。由于他汀类药物对CoQ10的生物合成具有明显的抑制作用，因此其可通过抑制CoQ10降低体内HDL-C水平从而对冠心病治疗产生负面影响[3-4]。

在最近临床实践中针对冠心病患者的运动疗法越来越受到重视，规律运动有助于提高冠心患者心肺功能，改善心血管代谢风险。报道称规律运动还可以提高冠心病患者HDL-C水平[5]。本研究旨在观察他汀类药物和规律运动联合应用对冠心病患者CoQ10和HDL-C水平的影响，评价该疗法在冠心病治疗中的疗效。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选取2011年1月至2012年12月入住我院心内科患者共30例。入选标准：具有心肌梗塞，心绞痛病史或者冠脉造影示至少一支主干50%以上阻塞。排除标准：无法运动者，肺功能不全，肺部疾病史，严重肝肾功能损害者。每位受试者在参加研究前均签署知情同意书。

1.2 实验设计 将冠心病患者随机分成两组，即瑞舒伐他汀组(n=15)和阿托伐他汀组(n=15)。所有患者均接受两个阶段的规律锻炼。院内锻炼：在出院前一周利用踏车助力器进行每天半小时有氧训练，共一周；家庭锻炼：出院后在家中利用跑步机每天以3 km/h速度步行5 km，一共持续20周。瑞舒伐他汀组给予瑞舒伐他汀口服，剂量为5 mg/d，阿托伐他汀组给予剂量为15 mg/d，在该研究开始前和结束时均对每位患者进行心肺功能测试。

1.3 血液标本检测 在锻炼测试前清晨抽取患者空腹静脉血5 ml。还原型血清辅酶Q10检测：将人血清标本与甲醇混合剧烈振荡去蛋白；离心后取上清立即用高相液谱分析法(HPLC)检测辅酶Q10含量。

1.4 心肺功能检测 每个患者按照踏车助力器有氧模式进行运动锻炼，同时监测受试者血压和心率。室温维持在23℃～25℃。检测心肺功能指标摄氧峰值(peak-VO2)即运动最后30 s平均氧摄取量。所有患者数据均由一名专业医师利用肺功能检测仪(Metamax3B，德国)采集。

1.5 家庭锻炼数据采集 所有患者的家庭锻炼均在本院康复科专业医师指导下进行。患者本人自行记录每天血压，体重和锻炼情况。指导医师每周询问受试者每周锻炼情况。

1.6 超声心动检查 超声心动检查由一名专业心超医师完成，双盲。Vivid 7超声诊断仪(英国GE公司)利用修正辛普森法测算左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，根据心尖部四腔像确定二尖瓣口血流舒张早期峰值速度(E)、舒张晚期峰值速度(A)以及E/A比值。

1.7 统计学方法 所有数据均采用SPSS12.0统计软件处理，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，相关性分析采用Spearman相关分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 30例患者中男性18例，女性12例。平均年龄(65±13)岁，平均左心室射血分数(60.5±7.9)%，两组患者在性别、年龄、药物使用、血脂，血清还原型辅酶Q10和心肺功能等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的基本临床资料比较(±s)

表1 两组患者的基本临床资料比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 规律运动效果比较 无氧运动可提高peak-VO2[(16.3±4.0)ml·min-1·kg-1～(19.4±6.3)ml·min-1·kg-1，P＜0.001]，但两组的peak-VO2分别增加了(3.4±4.8)ml· min-1·kg-1(瑞舒伐他汀组)和(3.2±4.8)ml·min-1·kg-1(阿托伐他汀组)，两组间差异无统计学意义(P＞0.05)；无氧运动没有改变患者体重指数，锻炼前平均(24.5±3.0)，锻炼后平均(24.3±2.8)，P＞0.05，其中瑞舒伐他汀组变化为(0±1.5)，阿托伐他汀组为(-0.4±1.3)，见表2。

表2 两组患者锻炼前后各项指标对比(±s，n=30)

表2 两组患者锻炼前后各项指标对比(±s，n=30)

注：a与锻炼前比较，P＜0.05;b与锻炼前比较，P＜0.01；c与阿托伐他汀组比较，P＜0.05。

2.3 两组生化指标变化比较 两组患者都可以耐受他汀类药物，两组患者的LDL-C和甘油三脂都有下降；瑞舒伐他汀组HDL-C上升34.1%，并且载脂蛋白A1也相应升高(P＜0.01)。两组患者HDL-C/ ApoA1比值差异无统计学意义(P＞0.05)，见图1，表2。

图1 两组患者血清生化指标比较

2.4 血清还原型辅酶Q10和载脂蛋白A1的相关性 与瑞舒伐他汀组相比，阿托伐他汀组患者血清还原型辅酶Q10下降明显(P＜0.01)(图1)。而且血清还原型辅酶Q10变化与载脂蛋白A1(r=0.538 2，P＜0.05)和HDL-C(r=0.642 0，P＜0.01)变化呈正相关。同时，阿托伐他汀组LDL-C下降与血清还原型辅酶Q10呈正相关(r=0.702 2，P＜0.05)。

3 讨论

利用他汀类药物减少冠心病患者体内LDL-C水平是目前降低心血管意外发生主要策略。如果能够同时提高患者HDL-C水平不但可以降低体内的LDL-C，而且HDL-C本身对于控制心血管其他风险因素也是十分有益的[6]。研究表明温和锻炼、戒烟、适量饮酒和减肥等良好生活方式有助于提高体内HDL-C[7-8]。特别是有氧运动可以通过调控心血管各种风险因素和改善心肺功能在冠心患者二级预防中起到非常有益的作用。另外有报道称他汀类药物可以提高冠心患者HDL-C 5%～7%[9]。本研究中，我们针对冠心患者应用瑞舒伐他汀或者阿托伐他汀联合规律锻炼治疗，发现瑞舒伐他汀联合规律锻炼治疗具有明显的效果，瑞舒伐他汀组受试者HDL-C水平上升30%，同时载脂蛋白A1上升而辅酶Q10并不下降。

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径的作用，从而使下游产物胆固醇和辅酶Q减少[10]。他汀类药物分为水溶性和脂溶性两种，其中瑞舒伐他汀是水溶性的，阿托伐他汀是脂溶性。瑞舒伐他汀在主要选择性通过肝脏抑制固醇合成，而脂溶性的阿托伐他汀可以通过多种器官如骨骼肌等调控固醇的合成[11]。有报道称如果通过补充冠心患者因使用他汀类药物而减少的辅酶Q10，维持冠心患者血清辅酶Q10水平,可以提高体内HDL-C和载脂蛋白A1含量[5]，这进一步提示了冠心患者维持体内辅酶Q10的重要性。瑞舒伐他汀很少通过外周组织的羟甲戊酸代谢途径调控固醇合成，所以它不会参与抑制辅酶Q10的合成。此外，多位学者指出水溶性的他汀类药物可以改善代谢紊乱，尤其是糖代谢紊乱。而脂溶性他汀类被认为可以诱导心肌细胞和血管内皮细胞凋亡。在长期规律锻炼中，瑞舒伐他汀可能参与合成和细胞线粒体呼吸相关的三磷酸腺苷。还原型辅酶Q10与辅酶Q10具有90%的同源性，在组织中均具有抗氧化效应。有研究表明氧化应激作用可以调节肝源性的载脂蛋白A1表达，因此来源于细胞内和血清的还原型辅酶Q10表达差异均有助于产生肝源性的载脂蛋白A1[12]。虽然我们不能够在锻炼前后直接测量HDL中还原型辅酶Q10的水平，但我们研究发现HDL-C与载脂蛋白A1呈正相关性。实验中阿托伐他汀可以明显的降低血清还原型辅酶Q10水平而瑞舒伐他汀组受试者血清还原型辅酶Q10无明显变化。此外我们发现载脂蛋白A1变化与血清还原型辅酶Q10水平呈正相关。我们推测正是由于瑞舒伐他汀引起的血清还原型辅酶Q10水平变化再联合无氧锻炼才导致了HDL-C增高。但关于水溶性他汀类药物引起HDL-C升高的具体机制还需要在今后的实验研究和临床实践中进一步去证实。

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Application of rosuvastatin and atorvastatin combined with regular exercise in patients with coronary artery disease

YANG Xi-lan,FENG Mei-jiang,HE Hui-wei,LU Xiang
Department of Cardiology,the Second AffiliatedHospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210011,Jiangshu,CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of two statins(rosuvastatin and atorvastatin)combined with exercise on the levels of coenzyme Q10,HDL-C and LDL-C in coronary artery disease(CAD)patients.MethodsAfter randomizing 30 CAD patients into rosuvastatin(n=14)and atorvastatin(n=14)groups,patients performed weekly in-hospital aerobic exercise and daily home exercise for 20 weeks.The lipids and ubiquinol in serum and exercise capacity were measured,and the correlation analysis was carried out to explore the relationship between apolipoprotein A1(ApoA1)and ubiquinol in patients.ResultsBoth statins equally improved exercise capacity and lowered LDL-C and triglyceride levels.Rosuvastatin significantly increased HDL-C and ApoA1 compared to atorvastatin. Atorvastatin significantly decreased ubiquinol level in serum.There was a significant positive correlation between changes in ubiquinol and ApoA1.ConclusionCompared with atorvastatin,rosuvastatin combined with exercise can significantly preserve ubiquinol level and increase HDL-Cl,which would benefit CAD patients.

Coronary artery disease;Statins;Regular exercise;Coenzyme Q10

R541.4

A

1003—6350(2014)15—2199—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0856

2013-10-01)

鲁 翔。E-mail：ntuyixin@foxmail.com