徐航，李波霞，唐无忌，王文公，葛卫红

1南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2兰州大学第一医院药剂科，兰州730000；3中国药科大学，南京 210009；4南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科，南京 210008

临床药师参与逆转1例低分子肝素钙致CRRT患者大出血的案例分析

徐航1，李波霞2，唐无忌3，王文公4，葛卫红1

1南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2兰州大学第一医院药剂科，兰州730000；3中国药科大学，南京 210009；4南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科，南京 210008

CRRT；抗凝逆转；临床药师

连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）中管路凝固，不但会影响滤过效果而且可能会激发级联反应。抗凝方案影响血滤效率、出血、管路凝固和管路寿命。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是临床常用的抗凝药物，具有量效关系较稳定、半衰期长、血小板减少症发生率低等优点。LMWH的监测方法、重度肾功能不全患者使用LMWH是否恰当、患者出血风险高时CRRT的抗凝方案等均是近年医药界研讨的热点。本文结合一例慢性肾脏病5期合并冠心病、搭桥术后CRRT引起大出血来讨论上述问题。

1 病历摘要

患者，男，49岁，因“剑突下不适4天”入院。体重66 kg，身高174 cm。入院诊断：①急性非ST段抬高型心肌梗死；②心功能Ⅲ级（Killip分级）；③慢性肾脏病5期。患者入院后完善术前检查，于2013年11月18日在全麻、非体外循环下行“冠状动脉旁路移植”术，术后给予肠内营养混悬液（TPF）作营养支持，阿司匹林肠溶片抗血小板，阿托伐他汀钙片稳定斑块等治疗。12月12日晚患者突发呼吸、心跳骤停，经积极抢救，行胸腔穿刺引流后恢复生命体征。当日检查肾功能：Bun 20.6 mmol·L-1，Cr 409 μmol· L-1，K 4.72 mmol·L-1；血常规Hb 79 g·L-1；凝血检验：凝血酶原时间（PT）13.5 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）58.4 s，凝血酶时间（TT）16.7 s。12月14日行CRRT并采用LMWH 4100 IU qd皮下注射抗凝。12月15日患者出现右侧血性胸腔积液2650 mL，血常规：Hb 56 g·L-1；凝血四项：PT 19.5 s，APTT不凝，TT不凝；血栓弹力图（thrombelastogram，TEG）：凝血因子反应时间（肝素酶杯）R（K）129.2 min，提示肝素类抗凝物质过量，应用肝素酶后，凝血因子反应时间（普通杯）R（H）9.6 min，最大振幅MA 48.9 mm，提示血小板功能减低。

临床药师分析患者体内LMWH蓄积、应用阿司匹林致使血小板功能减低，造成右侧大量血性胸腔积液等出血现象，故建议：停用阿司匹林及LMWH，给予鱼精蛋白注射液，按1 mg拮抗100 IU LMWH剂量给药，4 h后复查TEG。12月16日凌晨停止CRRT，复查血常规：Hb 82 g·L-1；TEG（01:29）：R（K）11.7 min，R（H）10.2 min，提示无肝素影响，应用肝素酶后MA：48.4 mm，表明凝血因子功能轻度减低，血小板功能轻度减低，APTT 49.2 s。继续引流并输注血浆及血小板。12月17日行“胸腔镜下剖胸探查”术，清除胸腔内积血及血块等。术后患者恢复尚好，12月19日再行CRRT，未使用抗凝剂，患者于术后55天病情好转出院。

2 分析与讨论

2.1 LMWH的监测

2010《ICU中血液净化的应用指南》称，低分子量肝素全身抗凝的检测指标推荐应用抗Xa活性，目标维持在0.25～0.35 IU·mL-1。但是我院未开展此项检查。TEG标准图形能提供由凝血启动到纤维蛋白形成、血小板聚集、纤维蛋白联结和血块形成至溶解的全部信息。有报道TEG可以区分依诺肝素治疗中形成深静脉血栓的患者而抗Xa测定则不能区分[1]。已有TEG用于CRRT中LMWH监测的报道，根据TEG所示的不充分抗凝预测透析管路的凝固程度和透析后几小时的出血，较传统凝血监测效果好[2]。

本例患者CRRT治疗采用低分子肝素钙4100 IU皮下注射抗凝两次后，Hb从79 g·L-1降至56 g· L-1，出现血性胸腔积液2650 mL。一般认为Hb相差大于20 g·L-1即可判断为大出血[3]，该患者符合大出血的标准。TEG中R值延长反映使用肝素类抗凝药物、血液容量的稀释或凝血因子的缺乏。该患者R（K）：129.2 min，R（H）：9.6 min，提示R值延长因肝素效应。临床药师建议，立即停用LMWH，给予40 mg鱼精蛋白注射液拮抗。4 h后复查TEG，提示无肝素影响，鱼精蛋白拮抗LMWH效果较好。

2.2 低分子肝素在重度肾功能不全患者中的应用

低分子肝素通过肾脏排泄，因此肾衰患者有药物蓄积和出血的风险。ExTRACT-TIMI 25试验证明，对于重度肾功能不全（每周肌酐清除率CrCl<30 mL·min-1），剂量调整的LMWH组出血发生率明显高于肝素组（5.7%vs 2.8%）[4]。2004年Lim W等[5]研究显示，在终末期肾脏病患者血液透析中LMWH在出血并发症方面与普通肝素相当，在预防体外循环血栓形成方面与普通肝素的效果相同。本例患者慢性肾脏病5期，CrCl<30 mL·min-1，搭桥术后行胸腔穿刺，LMWH在重度肾功能不全患者中清除减慢，这都是可能引起该患者大出血的原因。在低分子肝素钙说明书中指出：对于有出血危险的病人行CRRT时，低分子肝素钙的用量可以是推荐剂量（4100 A Xa IU）的一半。美国胸科医师学会公布的第9版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》（ACCP9）建议：对于重度肾功能不全患者应监测抗因子Xa水平来调整LMWH的剂量或观察蓄积情况，但无证据表明抗Xa因子水平与栓塞或出血事件相关。

2.3 高出血风险患者CRRT的抗凝策略

因高出血风险（包括近期手术、活检或其他侵入性操作，活动性胃肠道出血、颅内或肺损伤等）不能采用全身抗凝的患者，可选用其他降低管路栓塞的方法。2010《ICU中血液净化的应用指南》指出：高出血风险患者的CRRT建议局部抗凝，如无局部抗凝条件可采用非抗凝策略。枸橼酸钠是临床上常用的体外抗凝剂，可应用于CRRT的局部抗凝。Morabito S等[6]研究发现，对于心脏术后合并重度肾功能不全的危重患者，采用低浓度的枸橼酸钠（12 mmol·L-1）局部抗凝与肝素组相比可减少出血事件、延长管路寿命，管路及机体的Ca2+浓度易于保持，减少补充次数。因此，有出血风险患者采用枸橼酸钠局部抗凝较为安全。无局部抗凝条件可采用非抗凝策略，高出血风险的患者进行无抗凝剂CRRT，应注意用肝素生理盐水预冲管路、置换液前稀释和高血流量（200～300 mL·min-1），以减少凝血可能。本例患者大出血后，再次CRRT治疗时采用无抗凝策略。

3 总结

通过TEG监测，可迅速确定出血原因是否与肝素类相关，从而及时制定对策，且可以评价鱼精蛋白中和剂量，实现个体化给药。随着肾功能不全程度加重，低分子肝素引起蓄积和出血的风险升高，只有依诺肝素有调整剂量应用的证据，其他低分子肝素缺乏相关研究。对于高出血风险患者，可优先选择局部抗凝，无局部抗凝条件时，可采用非抗凝策略。

[1] Van PY,Cho SD,Underwood SJ,et al.Thrombelastography versus AntiFactor Xa levels in the assessment of prophylactic-dose enoxaparin in critically ill patients[J].J Trauma,2009,66(6):1509-15.

[2] Beijering RJ,ten Cate H,Nurmohamed MT,et al.Anticoagulantsandextracorporealcircuits[J].Semin Thromb Hemost,1997,23(2):225-33.

[3] Schulman S,Kearon C.Definition of major bleeding in clinicalinvestigationsofantihemostaticmedicinal products in non-surgical patients[J].J Thromb Haemost, 2005,3(4):692-4.

[4] Lim W.Low-molecular-weight heparin in patients with chronic renal insufficiency[J].Intern Emerg Med,2008, 3(4):319-23.

[5] Lim W,Cook DJ,Crowther MA.Safety and efficacy of low molecular weight heparins for hemodialysis in patients with end-stage renal failure:a meta-analysis of randomized trials[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(12): 3192-206.

[6] Morabito S,Pistolesi V,Tritapepe L,et al.Regional citrateanticoagulationincardiacsurgerypatientsat highriskofbleeding:acontinuousveno-venous hemofiltration protocol with a low concentration citrate solution[J].Crit Care,2012,16(3):R111.

R969.3

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1673-7806（2014）06-553-02

徐航，女，临床药师 E-mail:xiaochongzi78@sina.com

2014-07-24

2014-08-11