李桂锋 王春梅

瘢痕是创伤愈合过程的必然产物，但过度修复导致病理性瘢痕的形成，则会引起外形的毁损和程度不等的功能障碍。病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，组织学特点为大量成纤维细胞增生，细胞外基质中胶原、蛋白多糖、糖蛋白等过量沉积、胶原纤维排列紊乱。其临床表现为感觉异常、瘤样增生并伴有不同程度的功能障碍,患者需面对一系列生理、心理、美容及社会问题。至今为止，病理性瘢痕的治疗仍很复杂和困难。其中,药物治疗的实验研究较多,发展较快,现就近几年有关药物对瘢痕防治的研究进展作简要的综述。

1激素治疗

皮质类固醇激素是目前药物治疗的首选。瘢痕内局部注射,可使瘢痕组织变软变平,颜色从红逐渐接近周围皮色，患者痒、痛等症状减轻或消失。激素治疗病理性瘢痕的作用机制是：通过减少病理性瘢痕中成纤维细胞的增殖和胶原蛋白合成，抑制炎症产生[1]。文献报道治疗有效率为5O%～100%，复发率为9%～50%[2]。临床可单纯局部注射（注射在瘢痕皮损内）应用，但更多学者建议与其他方法联合应用可提高疗效，减少副作用。Davison等[3]应用5-氟尿嘧啶和类固醇激素联合与单独类固醇激素注射治疗瘢痕疙瘩做对比研究,联合用药组治疗有效率为81%,单独类固醇组为73%,联合用药加切除术组达92%,联合用药治疗优于单独类固醇治疗。姚泉[4]通过检索有关曲安奈德单独应用与5-氟尿嘧啶联合应用治疗瘢痕疙瘩的前瞻性随机对照试验的文章进行Meta分析，结果证明曲安奈德与5-氟尿嘧啶联合应用治疗瘢痕疙瘩不仅疗效更显著，而且能减少复发及糖皮质激素的不良反应。曲安奈德联合玻璃酸酶注射，可提高毛细血管和组织的通透性，加速细胞内容物扩散，效果较单纯激素注射明显。皮质类固醇治疗的缺点是注射时疼痛剧烈，主要副作用有皮肤萎缩、色素脱失、毛细血管扩张、妇女月经失调、注射部位破溃或钙化等。总的来说，这是一个相对安全、有效的治疗方法，而且常常是作为一线疗法。

25-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶（5-FU）是具有抗代谢作用的嘧啶类似物，可通过抑制DNA合成而使细胞凋亡，常用于癌症化疗中。5-Fu不可逆地抑制胸苷酸合酶，耗竭DTMP，抑制DNA合成，从而抑制成纤维细胞的生长增殖及其合成胶原的能力，并降解胶原总量，同时也能抑制瘢痕局部血管的增生，达到治疗瘢痕疙瘩的目的[5]。Fitzpatrick于1999年首次报道了应用5-FU成功地治疗病理性瘢痕的临床研究，大量的随机对照实验证明了其疗效是确切的[6]。Kontochristopoulos等[7]单独用5-FU治疗瘢痕疙瘩的有效率为85%，治疗后1年内复发率为47%。Sadeghinia[8]在一个双盲、随机对照试验中发现，分别在4、8、12、20、28、36、44周观察瘢痕疙瘩的搔痒感、高度、硬度等指标，结果表明5-FU组效果优于类固醇激素组。国外文献中，5-Fu的浓度均较高，单独用药的浓度通常在40～50 mg/ml[6]。刘伟等[9]采用低浓度5-Fu（2～4 mg/ml），减少了不必要的损伤。近年来，临床上常用5-FU联合手术切除、激光、皮质类固醇激素、放疗，效果更加确切。5-FU相关副作用，如：骨髓抑制、胃肠道反应及肝肾功损害还需在今后的研究中纳入尽可能的大样本、多中心、高质量的随机对照实验，并尽可能建立长期的随访，以便获得更高质量、更充分的临床证据以此来更全面地对其疗效及不良反应做出更客观的分析。

3咪喹莫特

5%咪喹莫特，外用免疫反应调节剂，其通过Toll样受体-7诱导机体产生IFN-A、TNF-A、IL-12等细胞因子，刺激机体免疫系统识别病毒感染和肿瘤存在，最终消除相关病损[10]。已被批准用于治疗光化性角化病、浅表基底细胞癌和生殖器疣。随着其研究的深入，近年来发现在病理性瘢痕的治疗方面也有着显著的疗效。它能直接刺激机体免疫系统，活化天然杀伤细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞等并调节局部细胞因子的合成和释放，增强瘢痕胶原酶活性，减少成纤维细胞的合成及引起细胞凋亡，从而起到抗纤维化、抗瘢痕作用。其常常与手术或激素封闭治疗相结合，Kaufman等[11]应用5%咪喹莫特治疗瘢痕疙瘩切除术后13例,外用持续8周,半年后随访11例无1例复发,远远低于单一手术复发率。Patel等[12]成功应用5%咪喹莫特预防耳垂瘢痕疙瘩切除术后复发。杨顶权等[13]采用复方倍他米松注射液联合5%咪喹莫特乳膏治疗瘢痕疙瘩,3个月有效率为97.06%。但目前对咪喹莫特软膏在预防瘢痕切除手术后复发中的临床疗效仍存在争议，在最近的一项前瞻性、双盲、安慰剂对照试验中，20例瘢痕疙瘩切除术后以5%咪喹莫特乳膏治疗，在6个月的随访中，瘢痕疙瘩复发率与空白对照组缺乏统计学差异[14]。在Cacao[15]的研究中，9例瘢痕疙瘩患者中有8例复发。而且，有时还会出现副作用，如：炎症，糜烂，色素脱失等。目前，咪喹莫特与病理性瘢痕关系的研究多集中在动物实验，迫切需要前瞻性、大样本的临床实验。

4 洋葱提取物

洋葱提取物通过抗炎、抗菌、胶原的再调整，加快胶原的降解，从而对增生性瘢痕起到治疗作用[16]。目前认为，洋葱提取物中的黄酮（槲皮素和山柰酚）发挥主体作用，通过抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白的产生来减少瘢痕形成。Phan等[17]认为槲皮素能有效阻止瘢痕疙瘩中成纤维细胞的TGF-β1/Smad信号传导通路。在德国最近出版的瘢痕指南中，含有洋葱提取物的瘢痕膏可以用来治疗活动期的增生性瘢痕和预防瘢痕切除术后的复发[18]。然而在有限的临床试验中，除了在瘢痕的颜色方面有所改善外，在瘢痕的高度和搔痒现象方面并没有明显的效果[19]。Zurada 等[20]研究认为，洋葱提取物与凡士林相比在瘢痕美观方面并没有明显优势。

5A型肉毒毒素

由于伤口周围的皮肤张力是瘢痕增生形成的重要原因，近年来有人尝试应用A型肉毒毒素对伤口周围注射，麻痹伤口周围肌肉，减少张力来促进伤口愈合，减少瘢痕增生[21]。研究证实，A型肉毒毒素对瘢痕的增生挛缩有抑制作用，能抑制兔耳增生性瘢痕的形成，抑制成纤维细胞的增殖活性，减少瘢痕组织中I、Ⅲ型胶原的合成，降低胶原I、Ⅲ比值[22-23]。临床上，应用其治疗增生性瘢痕可以使痒痛症状减轻，而且可以使瘢痕萎缩变平[24-25]。肖志波等[26-27]研究发现,TGF-β1通过刺激成纤维细胞产生的胶原及其他基质成分的沉积，抑制胶原酶，阻断血纤维蛋白溶酶原抑制物，刺激成纤维细胞纤维化，从而促进瘢痕形成。A型肉毒毒素能够改变成纤维细胞的基因表达水平，能够上调S100A4基因，降低TGF-β1,VEGF,MMP-1,PDGFA，从而抑制瘢痕增生[28]。Robinson等[29]研究发现，12例瘢痕疙瘩患者经过1.5年、20～100IU不等的局部A型肉毒毒素注射后，有3例患者出现了瘢痕疙瘩周边组织的复发和皮肤萎缩，9例患者在瘢痕疙瘩大小、颜色、搔痒感等方面有明显的改善。虽然目前关于A型肉毒毒素治疗瘢痕的研究已取得很大成就，但是深入研究A型肉毒毒素对病理性瘢痕的影响仍然很重要，一个随机、双盲、前瞻性的研究迫在眉睫。

6中药

近年来，国内外学者开始意识到中医中药在防治增生性瘢痕方面有着巨大的前景，并做了大量的实验研究。防治增生性瘢痕的中药及其制剂主要有单味中药、中药提取物、中药制剂等。中药对瘢痕的防治有着久远的历史,对其机制也有独特的认识,认为它主要由气血壅滞、经络痹阻、痰湿搏结或三者相辅相成所致,治疗上主要以活血化瘀、软坚散结为主。其中丹参酮、积雪草苷是目前研究比较深入的。陈刚等[30]研究发现以不同浓度丹参酮ⅡA的培养液（分别为0μg/mL、50μg/mL、100μg/mL和200μg/mL）对体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞进行干预，在不同时间点观察成纤维细胞的增殖活性、早期凋亡率及细胞周期的变化，结果发现200μg/mL组干预72h时,增殖抑制率最高，由此认为丹参酮IIA具有抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖，诱导凋亡并阻滞细胞周期的作用，且干预效果存在浓度依耐性及时间依耐性。转化生长因子-1（TGF-β1）被认为是瘢痕疙瘩中最关键的促纤维化细胞因子，TGF-β1主要通过下游的Smads家族传递信号，它将TGF-β1受体激活后的信号从胞浆传递到细胞核内,作用于相应的靶基因发挥作用。可以推测,阻断成纤维细胞内Smad信号转导能防止TGF-β1的病理性作用,达到抑制瘢痕增生的目的。潘氏等[31]研究发现积雪草苷抑制瘢痕增生主要通过增加I-Smad转导信号Smad7的表达,抑制TGF-β的病理性作用,使成纤维细胞增殖受阻而发挥作用。张涛等[32]发现积雪草苷通过降低TGF-β1mRNA表达和增加TGF-β3mRNA的表达,引起TIMP1表达明显减少,从而MMP1/TIMP1相对比例增加,达到促进Ⅰ型胶原降解,减轻瘢痕增生的作用。近年来，对中药提取物的研究越来越深入，为了研究中药醇提物与瘢痕疙瘩成纤维细胞Ⅰ型胶原蛋白、MMP1及VEGF表达的关系，赵庆利等[33]通过自制中药醇提物（全蝎、蚤休、丹参、生乳香、浙贝母、生甘草）来干预瘢痕疙瘩成纤维细胞，结果发现在自制中药醇提物的作用下，成纤维细胞中Ⅰ型胶原蛋白表达减弱，MMP1表达增强，VEGF表达呈双向性改变；在2000μg/ml中药醇提物作用120h时，成纤维细胞增殖显现出持续地被明显抑制状态，成纤维细胞培养液中LDH活性显著增加，这表明存在有细胞膜受损、LDH外释的现象，这提示我们自制中药醇提物可能通过抑制成纤维细胞增殖、细胞毒性作用等而发挥治疗瘢痕疙瘩的作用[34]。何淑芳等[35]通过一系列的研究发现：复方芪参提取物（CASE）抗瘢痕疙瘩的作用机制，可能主要是干扰TGF-β/Smad信号转导途径，并可能通过调控MAPK通路间接影响TGF-β/Smad信号转导，经由不同途径、作用于多个靶点，共同发挥抗瘢痕疙瘩的作用。目前防治病理性瘢痕的中药较多，均有其利弊。单味中药优点在于其使用方法简单、易于操作，缺点是中药成分复杂，无法具体研究每个成分的作用；中药提取物优点在于可以明确其具体成分的作用机制，缺点在于其提取过程复杂，难于临床实际应用；中药制剂的优点在于作用效果确切，但其由于中药种类较多，无法进行各中药间的对照研究。因此，在以后的工作中，结合各自的优点，提高制作工艺，病理性瘢痕的防治必将取得更大的进步。

7血管紧张素转换酶抑制剂

2004年，Steckelings[36]首先提出了在皮肤中存在肾素-血管紧张素系统(Renin-angioten sionsystem,RAS),皮肤是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的靶器官之一。近年来发现AngⅡ在机体组织纤维化疾病中也扮演着重要角色，它不仅对多种组织的间质细胞有促增殖作用，也能引起细胞外基质的积聚，从而导致纤维化的发生。刘宏伟等[37]发现在增生活跃的瘢痕组织中ACE在角质细胞中的表达明显增加,ELISA法检测结果也显示AngII产生也明显增加；随着瘢痕组织逐渐成熟，ACE表达强度下降,AngII产生也明显减少。ACE表达和AngII产生的这种变化规律提示AngII可能在皮肤组织瘢痕形成和成熟过程中起作用。最近的研究表明，AngII能够刺激I型胶原在皮肤成纤维细胞中的表达，这一结果提示AngII参与了皮肤伤口的愈合[38]。用兔耳外伤性皮肤早期增生性瘢痕模型进行维拉帕米治疗的实验研究,证实局部注射维拉帕米可降低瘢痕内胶原含量,导致增生性瘢痕萎缩[39]。钙拮抗剂通过多种途径对瘢痕发挥作用,其应用于病理性瘢痕的治疗,为临床应用提供了一种新思路、新途径。但是关于钙拮抗剂作用瘢痕的机制以及其是否具有预防瘢痕增生等新用途有待进一步的研究证实。

虽然目前治疗病理性瘢痕的药物较多，但是如何合理选择和应用是目前临床上最大的问题，这需要根据患者的自身条件和需求,结合多种治疗方法从而制订最佳的治疗方案,达到对病理性瘢痕的最佳治疗效果。

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[收稿日期]2014-04-12[修回日期]2014-05-08

编辑/李阳利