伍秋云，卢祥婵，黄爱春，何华伟，韦柳迎，阮光靖，朱庆东，谢志满

AIDS合并新型隐球菌脑膜炎2种治疗方案的疗效比较

伍秋云，卢祥婵，黄爱春，何华伟，韦柳迎，阮光靖，朱庆东，谢志满

目的探讨AIDS合并新型隐球菌脑膜炎的合理治疗方案。方法将AIDS合并新型隐球菌脑膜炎患者随机分为2组，每组30例，分别给予两性霉素B（AMB）+氟胞嘧啶（5-FC）治疗（AMB+5-FC组）和AMB+氟康唑（FLU）治疗（AMB+ FLU组）。观察及比较2组患者的疗效及药物不良反应。结果经过6周的治疗，49例临床症状明显好转，复查脑脊液墨汁染色及培养均为阴性，死亡11例，病死率为18.33%。2组不同时间段病死率、脑脊液墨汁染色转阴率及培养转阴率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。2组常见药物不良反应为低钾血症，发生率为66.67%，AMB+5-FC组较AMB+FLU组易出现骨髓抑制不良反应。结论AIDS合并新型隐球菌脑膜炎患者接受AMB联合5-FC或FLU治疗6周临床疗效无明显差异，但AMB联合5-FC易出现骨髓抑制不良反应，建议出现外周血异常时，可首先选择AMB联合FLU治疗。

获得性免疫缺陷综合征；脑膜炎，隐球菌性；新型隐球菌；两性霉素B；氟胞嘧啶；氟康唑

新型隐球菌脑膜炎（cryptococcal meningitis, CM）是AIDS常见的机会性感染之一。AIDS合并CM治疗难度大，病死率高。目前国内外学者推荐两性霉素B（AMB）和氟胞嘧啶（5-FC）联合用药作为首选方案，之后采用氟康唑（FLU）巩固及维持治疗。HIV感染者大部分存在外周血异常，如贫血、WBC和PLT减少等，而AMB和5-FC均有严重的骨髓抑制作用，因此在一定程度上限制了临床用药。本研究通过对我院收治的AIDS合并CM患者采用AMB联合5-FC治疗方案与AMB联合FLU治疗方案进行对比研究，以探讨AIDS合并CM的合理治疗方案。

1 对象与方法

1.1 对象选择2010年1月—2013年4月南宁市第四人民医院艾滋病科住院患者60例，随机分成A、B 2组，每组30例。A组中男21例，女9例，年龄（38.3±14.4）岁；CD4+T淋巴细胞计数为4～275（80.3±66.2）个/mm3，其中CD4+T淋巴细胞计数＜50个/mm3者22例；脑脊液压力＞200 mmH2O（1mmH2O=0.0098 kPa）者24例，其中＞330mmH2O者20例。B组中男23例，女7例，年龄（41.5±11.3）岁；CD4+T淋巴细胞计数为10～240（82.7±68.6）个/mm3，其中CD4+T淋巴细胞计数＜50个/mm3者23例；脑脊液压力＞200 mmH2O者24例，其中＞330mmH2O者18例。2组患者均有不同程度的头痛、发热和呕吐等表现，9例因意识障碍入院（A组5例，B组4例）。2组患者性别、年龄、基线CD4+T淋巴细胞计数及病情等比较，差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：①经广西壮族自治区疾病预防控制中心确证HIV-1抗体阳性；②脑脊液墨汁染色涂片找到新型隐球菌及脑脊液培养出新型隐球菌；③入院前未进行抗隐球菌治疗；④入院前患者血常规、肝肾功能和电解质正常。排除标准：①中枢神经系统同时重叠其他病原体感染；②入院前及治疗期间发现肺结核、马尔尼菲青霉菌病和耶氏肺孢子菌肺炎等机会性感染；③近期使用抗结核药或其他对肝肾等有损伤的药物；④患心、肾及消化系统慢性疾病等。

1.3 治疗方法A、B 2组接受不同的抗隐球菌治疗方案，A组接受AMB┼5-FC治疗（AMB┼5-FC组），B组接受AMB┼FLU治疗（AMB┼FLU组）。AMB（华北制药股份有限公司）起始均为小剂量1 mg加入5%葡萄糖注射液内缓慢滴注，第2日开始以2mg/d递增至5mg/d，如无异常，则递增至0.5～0.75mg/(kg·d)维持治疗。5-FC（江西东亚药业股份有限公司）的剂量为250ml，静脉滴注，4次/d。FLU（山东罗欣药业股份有限公司）的剂量为600mg加入葡萄糖注射液内静脉滴注，1次/d。2组疗程至少6周。根据患者病情需要，同时静脉补充电解质及多种维生素，有颅内高压症状者辅以药物或采取放脑脊液降颅压等治疗。

1.4 真菌检测方法对于脑脊液标本，首先进行印度墨汁染色镜检，同时将脑脊液接种于沙氏葡萄糖琼脂斜面，分别置于25℃和37℃培养1周。

1.5 观察指标治疗前及治疗中每隔3～7 d复查脑脊液常规、生化、脑脊液墨汁染色涂片找隐球菌及脑脊液隐球菌培养等情况。治疗中每周监测血常规、肝肾功能、电解质等。观察临床症状、体征及药物不良反应。统计2组病死率、脑脊液墨汁染色转阴率和脑脊液培养转阴率。

1.6 统计学处理应用SPSS13.0软件进行统计分析。计量资料呈正态分布，以±s表示，两样本均数比较采用成组t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效经过6周治疗，49例临床症状明显好转，脑脊液压力降至200mmH2O以下，脑脊液墨汁染色涂片及隐球菌培养均转阴。死亡11例，病死率为18.33%。2组患者治疗期间的病死率、脑脊液墨汁染色转阴率及培养转阴率比较差异均无统计学意义。见表1～3。

表1 2组治疗期间病死率比较［%(累计死亡例数)］Table 1 Comparison of themortality during the treatment between the two groups[%(cumulative deaths)]

表2 2组治疗期间脑脊液墨汁染色转阴率比较［%(累计转阴例数)］Table 2 Com parison ofnegative conversion rate of cerebrospinal fluid India ink staining during the treatment between the two groups[%(cumulative negative-conversion cases)]

2.2 药物不良反应2组在治疗过程中的不同阶段均出现不同程度的低钾血症，发生率为66.67%，经积极补钾治疗后能纠正。2组出现轻度肝肾损伤，减少AMB剂量及加强护肝治疗后，肝肾功能恢复正常。AMB┼5-FC组9例发生骨髓抑制，均为HGB、WBC和PLT减少，其中7例重度贫血，HGB＜60 g/L，5例WBC＜0.5×109/L，2例PLT＜50×109/L。AMB┼FLU组2例发生骨髓抑制，2组比较差异有统计学意义。见表4。

表3 2组患者治疗期间脑脊液隐球菌培养转阴率比较［%(累计转阴例数)］Table 3 Comparison of negative conversion rate of cerebrospinal fluid culture between the two groups[%(cumulative negative-conversion cases)]

表4 2组不良反应发生情况比较［%(例)］Table 4 Com parison of adverse reactions between the two groups[%(cases)]

3 讨论

CM是由新型隐球菌及其变种所引起的中枢神经系统真菌感染性疾病。随着AIDS疫情的发展，近年来CM发病呈明显上升趋势。CM临床表现复杂，疗程长，易复发，病死率高，目前尚无标准的治疗方案[1-4]。2010年美国感染病学会隐球菌病治疗指南指出，合并HIV感染者，首选治疗方案为AMB┼5-FC，FLU可作为初始治疗的替代方案[5]。AMB和5-FC有协同作用，可快速灭菌脑脊液。但关于AMB与FLU之间的相互作用存在争议，AMB通过与真菌细胞膜的麦角固醇结合发挥作用，FLU则通过抑制细胞膜中麦角固醇的合成进而抑制细胞膜的合成来发挥作用，故有研究者认为两者之间有相互拮抗作用[6]。但另一部分研究者则认为AMB与细胞膜结合导致FLU更易进入真菌细胞浆而使其抑制麦角固醇的作用增加[6-8]。主张AMB与FLU联用者认为，AMB可与经FLU治疗后细胞膜中残存的麦角固醇相结合而发挥其抑制真菌生长的作用，同时AMB的作用机制还包括与固醇之间的生化作用、诱导阳离子渗透及与膜磷脂特别是饱和脂肪酸之间相互作用等，故认为AMB与FLU联用表现为协同作用[6]。本研究结果显示，AMB联合5-FC或FLU治疗CM，在患者病死率、脑脊液墨汁染色转阴率及脑脊液培养转阴率方面无明显差异，说明2组治疗效果相当。但目前关于AIDS合并CM治疗研究缺乏统一的疗效评价体系，不同的研究采用不同评价指标，研究结果也存在一定的差异。本研究所采用的疗效评价指标及研究结果能否反映治疗CM的效果须进一步在大样本研究中观察与验证。

AMB、5-FC和FLU是目前治疗CM的主要药物。AMB难以透过血脑屏障，脑脊液中药物浓度仅为血液浓度的3%～5%，而其为浓度依赖型抗菌药物，因此必须有足够的药物浓度才能保障其疗效[9]，而AMB不良反应较多，限制了用药剂量。5-FC和FLU均能很好地通过血脑屏障，但隐球菌易对5-FC产生耐药性。故目前临床治疗CM均选择联合用药，联合用药具有延缓耐药性产生、扩大抗菌谱、减少单药剂量及毒性反应等优点。虽然如此，仍有许多联合用药不良反应的报道，包括发热反应、低血钾、肾毒性、肝毒性、静脉炎、骨髓抑制和胃肠道反应等[10]。本研究结果显示，主要不良反应为低钾血症，总发生率为66.67%。AMB┼5-FC组和AMB┼FLU组发生率相近。低钾血症原因主要考虑为AMB引起的大量排出钾离子所致，无须减少AMB剂量，加强补钾治疗，均能取得较好效果，未见低钾血症引起的心血管方面的不良反应事件。AMB┼5-FC组出现的骨髓抑制不良反应较AMB┼FLU组多，主要表现为WBC下降及贫血，须反复使用升WBC药物及进行输血等治疗，增加了患者的经济负担及机会性感染风险。AMB和5-FC均有骨髓抑制作用，两药联用，骨髓抑制的不良反应较突出。在HIV感染和AIDS的不同阶段均对血液系统产生显著的影响，表现为外周血、骨髓细胞学和组织学的特征性改变[11-13]。故可认为AIDS合并CM患者，如血常规检查有WBC减少、贫血或PLT减少时，可首先考虑AMB┼FLU治疗。如AMB┼5-FC治疗过程中出现骨髓抑制，也可考虑更换为AMB┼FLU治疗。

[1]汪习成，樊移山.AIDS并发隐球菌脑膜炎的诊断和治疗［J］.传染病信息，2009，22(6):370-374.

[2]董培玲，张可，吴昊，等.艾滋病合并新型隐球菌脑膜炎5例分析［J］.传染病信息，2002，15(4):182-184.

[3]胡志亮，魏洪霞，成骢，等.艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者两性霉素B快速加量疗法探讨［J］.中华传染病杂志，2012，30(12):744-747.

[4]陈媛媛，刘春礼，赵清霞，等.未接受HAART的HIV/AIDS患者血清隐球菌抗原阳性率调查［J］.传染病信息，2012，25(6):353-355, 384.

[5]PerfectJR,DismukesWE,DromerF,etal.Clinicalpractice guide-lines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America［J］.Clin Infect Dis,2010,50 (3):291-322.

[6]Rex JH,Pappas PG,Karchmer AW,etal.A randomized and blinded multicenter trial of high-dose fluconazole plus placebo versus fluconazole plus amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences in nonneutropenic subjects［J］.Clin Infect Dis,2003, 36(10):1221-1228．

[7]徐金锁，张宪敏，雷庆.两性霉素B联合氟康唑治疗真菌性角膜溃疡26例疗效观察［J］.黑龙江医学，2007，31(1):39-40．

[8]苏力德，廖宁.氟康唑加两性霉素B对肺部真菌感染的临床疗效观察［J］.临床误诊误治，2008，21(4):10-11.

[9]杨晓苏，王红星.隐球菌脑膜炎的诊疗进展［J］.中国感染控制杂志，2010，9(3):145-150，154.

[10]谢春英，李建国，谢仕斌，等.两性霉素B和5-氟胞嘧啶合用对隐球菌脑膜炎患者外周血象的影响［J］.中国临床药学杂志，2001，10(1):6-8.

[11]郭鹏翔.以血液系统表现为首发症状的艾滋病临床分析［J］.贵阳医学院学报，2010，35(5):535，538.

[12]丁红.人类免疫缺陷病毒感染者全血常规结果的临床分析［J］.国际检验医学杂志，2011，32(14):1630-1631.

[13]陈红英，朱小丹.12例HIV感染与艾滋病人的血液学异常［J］.新疆医学，2009，39(1):26-30.

（2013-09-18收稿 2013-11-26修回）

（责任编委 赵敏 本文编辑 王姝）

Com parison of the effectiveness of two treatment strategies in AIDS patientswith cryptococcalmeningitis

WU Qiu-yun,LU Xiang-chan*,HUANG Ai-chun,HE Hua-wei, WEILiu-ying,RUAN Guang-jing,ZHU Qing-dong,XIE Zhi-man
Department of AIDS,Forth People's Hospital of Nanning(AIDSClinical Treatment Center of Guangxi),Nanning,Guangxi530023,China
*Corresponding author,E-mail:lxc5627257@126.com

Objective To investigate the rational treatmentstrategies forAIDSpatientswith cryptococcalmeningitis.M ethods All the patientswere randomized into 2 groupswith 30 in each group.Amphotericin B(AMB)and flurocytosine(5-FC)were given to the one group(AMB+5-FC group),and AMB and fluconazole(FLU)to the other group(AMB+FLU group).Therapeutic efficacy and adverse drug reactions were observed and compared between the 2 groups.Results After 6 weeks of treatment,clinical symptoms were improved in 49 patients,cerebrospinal fluid(CSF)India ink staining and culture were negative,and 11 patients(18.33%)were dead.Themortality rates and the negative conversion rates of CSF India ink staining and culture at different time points were not significantly different between the 2 groups(P>0.05).The common adverse drug reaction was hypokalemia in the 2 groups,with the occurrence rate of 66.67%.Bone marrow suppression wasmore commonly seen in AMB+5-FC group than in AMB+FLU group. Conclusions The therapeutic efficacy of AMB+5-FC and AMB+FLU in treatment of AIDS patientswith cryptococcalmeningitis for 6 weeks is notsignificantly different.However,bonemarrow suppression ismore likely to occur in patients receiving AMB+5-FC treatment,so it is suggested that combination therapy with AMB and FLU is the first option when peripheral blood abnormalities occur.

acquired immunodeficiency syndrome;meningitis,cryptococcal;Cryptococcus neoformans;amphotericin B;flucytosine;fluconazole

R512.91；R519.4

A

1007-8134(2014)01-0022-04

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10001-003）；广西南宁市科技研究与开发计划课题（20123165、201106048C-1）

530023，广西壮族自治区南宁市第四人民医院［广西艾滋病临床治疗中心（南宁）］艾滋病科（伍秋云、卢祥婵、黄爱春、何华伟、韦柳迎、阮光靖、朱庆东、谢志满）

卢祥婵，E-mail:lxc5627257@126.com