王 莉，王 娜，贾俐萍，马金秋，张伟东

（河北省秦皇岛市第一医院，河北 秦皇岛 066000）

头孢吡肟为第4代头孢类抗菌药物，具有广谱、高效、低毒、耐酶等特点，临床用于敏感菌引起的中、重度感染的治疗，包括下呼吸道感染、单纯性下尿路感染和复杂性尿路感染、非复杂性皮肤和皮肤软组织感染、复杂性腹腔内感染、妇产科感染、败血症以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗。随着临床应用的日益增多，其药品不良反应也时有报道。其中头孢吡肟所致神经系统不良反应易发于肾功能不全患者[1－2]，而在血清尿素氮及肌酐正常的老年患者尚不多见。现将我院1例老年患者使用头孢吡肟致抗生素脑病的病例报道如下，并分析头孢吡肟致老年患者抗生素脑病的危险因素，为促进老年患者合理应用头孢吡肟、减少或控制不良反应的发生提供参考。

1 资料与方法

检索1994年至2013年国内公开发行的医药期刊中有关头孢吡肟神经系统不良反应的文献，并进行统计分析，提出预防和治疗头孢吡肟致抗生素脑病的合理用药建议，为临床医师安全用药提供参考。

2 结果

2.1 病例报道

患者女，89岁，因咳嗽、咳黄痰1周，加重2 d于2011年3月26日入院。患者既往糖尿病病史10年，应用诺和锐、拜糖平控制血糖在6～8 mmol/L范围内。患者2个月曾住院诊断左喉返神经麻痹、冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)。体格检查示双肺呼吸音清，双肺可闻及湿罗音；心率82次/分，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；神经系统无异常；双下肢无水肿。腹部B超显示，轻度脂肪肝，胆囊结石，胰、脾、双肾未见明显异常，甲状腺轻大并多发结节。肺CT显示，双肺纹理增强紊乱，以肺底为著；右肺上叶见索条影及点状钙化影，左侧胸腔少量积液。初步诊断为双肺感染，2型糖尿病、糖尿病周围神经病变，左喉返神经麻痹，结节性甲状腺肿，冠心病，胆囊结石，陈旧脑梗死。实验室检查示白细胞11.4 × 109/L，中性粒细胞百分率 77.1% ，血沉 95 mm /h，C 反应蛋白 64.843 mg /L，尿素 5.5 mmol/L，肌酐 78.7 μmol/L。入院后给予0.9%氯化钠注射液100 mL＋哌拉西林他唑巴坦3 375mg每8 h静脉滴注1次抗感染、5%葡萄糖注射液250 mL＋丹参酮ⅡA60 mg每日1次静脉滴注改善循环、单硝酸异山梨酯250 mL每日1次静脉滴注扩张冠状动脉、5%葡萄糖注射液＋盐酸氨溴索60 mg每日1次静脉滴注化痰治疗。治疗10 d后患者仍有咳痰，复查血常规示白细胞 11.5×109/L，中性粒细胞百分率74.5%。考虑患者感染仍未控制，故停用哌拉西林他唑巴坦钠，于2011年4月5日改为0.9%氯化钠注射液100 mL＋注射用头孢吡肟（华北制药河北华民药业有限公司，批号XR313021）2 g每日2次抗感染治疗，滴速60滴/分。头孢吡肟均为当日第1组液体，第2组头孢吡肟在下午单独输注。头孢吡肟输注3次后，于4月6日下午出现嗜睡、呼之不应、言语不能、大小便失禁等情况，遂停用头孢吡肟。体格检查示：神清，精神可，可闻及散在干鸣音，心率80次/分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。医师建议患者查头核磁以排除脑部病变，家属拒绝，遂仅停用头孢吡肟观察患者情况，未做其他特殊处理。4月7日患者精神状态较前好转，可正常进食，语言功能恢复，仍有间断尿失禁。4月8日起未再出现上述症状，神经系统查体未见明显异常。患者化验回报抗核抗体＋H，胞浆颗粒1∶100；抗中性粒细胞胞浆抗体 ＋P－ANCA 1∶32，抗髓过氧化物酶抗体74.205 RU/mL。考虑患者存在抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎，于4月10日转入风湿免疫科继续诊治。

2.2 文献资料

通过计算机检索中国医院数字图书馆（1994—2013）、万方医学网（1998—2013）和维普中文期刊全文数据库（1989—2013），以“头孢吡肟”“神经毒性”“脑病”等为检索词进行检索，并逐篇查阅原文。下载文献后剔除综述、重复病例报告和资料不全的文献，排除应用头孢吡肟前有神经及精神疾病及其他明确脑病的患者，将确属头孢吡肟所致神经毒性的病例报道纳入，共获得符合要求的文献22篇46例，对其进行统计，结果见表1和表2。

表1 46例头孢吡肟致神经毒性反应患者年龄与性别分布情况

性别与年龄：本品致46例神经毒性反应患者中，男19例，女15例；年龄 18～90岁，平均（68.64±19.19）岁。

肾功能情况：46例患者中，慢性肾功能不全30例，慢性肾衰竭6例，急性肾损害2例，糖尿病肾病2例，痛风性肾病1例，正常肾功能5例。其中处于尿毒症期5例，7例进行血液透析治疗。

用药情况：头孢吡肟全部为静脉滴注给药，正常给药剂量43例，超剂量给药3例。用药时间为3～9 d。

神经毒性反应时间：2例时间不详，其余出现神经毒性的时间为 1 ～8 d，平均（3.30 ±1.80）d。

神经毒性反应临床症状：头孢吡肟所致神经毒性的主要临床表现为烦躁不安、言语混乱和认知障碍，机体不自主颤动和意识混乱也较常见。

治疗与转归：9例患者在出现神经毒性症状后仅作停药处理；34例在停药后进行了对症治疗后好转或痊愈，平均治愈时间为（3.17 ±3.64）d。3 例患者因循环衰竭治疗无效死亡。

表2 46例头孢吡肟致神经毒性反应的主要临床表现

3 讨论

3.1 头孢吡肟作用机制与病例分析

头孢吡肟的主要作用机制是抑制细菌细胞壁粘肽的合成，阻止粘肽链的交叉连接，从而破坏细菌细胞壁，起到杀菌作用。其对β－内酰胺酶尤其是染色体介导的Richmond－sykes－Ⅰ型β－内酰胺酶稳定，对产Ⅰ型β－内酰胺酶的革兰阴性杆菌有很强的抗菌活性，抗菌谱广、抗菌作用强[3]。美国IDSA指南将其作为中粒细胞减少合并发热患者经验性抗感染的首选药物之一。头孢吡肟常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐等胃肠道反应以及皮疹和瘙痒等过敏反应。但近年来头孢吡肟致神经毒性的病例屡见报道，且多见于肾功能损害的患者[4]。本例患者咳嗽、咳黄痰1周、加重2 d入院，入院时神志清楚，使用哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗10 d后改用头孢吡肟继续抗感染治疗，用药第2天即出现嗜睡、失语、大小便失禁等症状。考虑同时使用的其他药物均无致相关脑病不良反应的报道，头孢吡肟说明书的不良反应中有其致抗生素脑病的相关描述；且其不良反应的发生与用药存在时间上的相关性，停药后患者症状自行缓解，3 d后上述症状消失，故考虑该患者为头孢吡肟引起抗生素脑病的可能性大。

3.2 抗生素脑病发生的机制

抗生素脑病为抗生素中毒（过量）引起的神经系统症状综合征。产生机制可能为[5]：主要通过干扰中枢递质 γ－氨基丁酸（GABA）受体的功能而不是通过N－甲基－D－天门冬氨酸受体促进兴奋性神经递质的作用导致惊厥的发生；抑制其他神经递质，导致突触水平氯传导下降；作用于钠－钾泵，抑制中枢神经细胞 Na＋，K＋－ATP酶使细胞外钾浓度增高。通过以上机制，使神经兴奋性增高，从而出现抗生素脑病临床神经系统表现。

3.3 抗生素脑病发生的危险因素

头孢吡肟所致神经毒性反应，即使患者肾功能正常，使用剂量符合规定，老年患者使用本品也不一定是安全的[6]。该患者为老年患者，据文献报道，该年龄段头孢吡肟的不良反应例数明显高于其他年龄段。因为老年患者各脏器功能退化，适应力减退，体内调节能力下降，对药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄均产生影响，使其对药物敏感性增加，耐受力降低。尤其老年患者肾脏萎缩，血管硬化，血流量减少，肾脏功能衰退，肾小球滤过率下降。正常条件下头孢吡肟不易透过血脑屏障，但当肾功能不全时，通过有机酸竞争性抑制抗菌素活性转运体，使得血脑屏障通透性增高和血浆蛋白结合率下降，从而导致脑脊液中头孢吡肟浓度升高[7]。此外，头孢吡肟主要是通过肾脏排泄，肾功能减退可使药物的排泄率降低，使用常规剂量或较大剂量抗菌药物后易在体内蓄积。因β－内酰胺化学结构的一部分与GABA的拮抗药相似，故认为其血药浓度升高后可引起药物性脑病[8]。有学者也指出，老年人对头孢吡肟所致神经毒性更敏感，提示老年患者应慎用头孢吡肟[9]。对于肾功能不全的老年患者，头孢吡肟蓄积引起脑病的不良反应可能性较大。

3.4 合理用药建议

头孢吡肟的平均血浆消除半衰期为（2.0 ±0.3）h，总清除率为120 mL/min，吸收后在体内分布广泛，并可通过血脑屏障。头孢吡肟主要以原形经肾脏排泄，尿液中头孢吡肟原形为摄入量的85%。因此，对于老年和肾功能不全的患者，一定要注意用药剂量的调整。尤应注意的是，老年人胃肠道消化吸收蛋白质的能力下降，肌肉萎缩，内生性肌酐产生减少，尿肌酐排出量相应下降。当肌酐清除率（Ccr）降到正常的35%时，老年人的血清肌酐(Scr)仍维持在正常范围内，因此老年人的Scr不能敏感地反映其肾小球滤过率(GFR)的变化，应根据肌酐清除率和感染程度计算用药剂量。如本例患者，虽然其血肌酐值在正常范围，但计算其肌酐清除率为中度肾功能不全。故对于肾功能不全患者，应根据Ccr制订给药方案。Ccr超过60 mL/min者，无需调整剂量；Ccr为30～60 mL/min者，每 24 h剂量 0.5～2 g；Ccr为 11～29 mL/min者，每 24 h 剂量 0.25 ～0.5 g。

在临床药物治疗中应严格掌握头孢吡肟的适应证，对于肾功能不全患者、老年患者应谨慎使用，有神经精神病史患者应慎用，避免合用其他有肾毒性的药物，严格掌握用药剂量。在用药过程中，患者出现不能解释的神经精神症状时，应考虑到抗生素脑病的可能，并尽早停药，进一步检查以排除其他原因所致脑病。一旦发生抗生素脑病，应密切观察患者生命体征，可对症治疗，严重患者尽早行血液透析或联合血液滤过治疗，促进药物排出体外。

综上，临床医师在应用头孢吡肟时，除关注其抗菌效应外，还应密切关注其不良反应。对于肾功能不全者和老年患者，应根据肌酐清除率调整剂量和用药间隔，并密切观察是否发生药物不良反应，一旦出现则尽早诊断、立即停药，并给予及时治疗。

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