韩书贤钟衔江张丽丽罗晓安治国伊琦忠

·论 著·

精神分裂症患者BDNF基因C270T多态性Meta分析☆

韩书贤*钟衔江*张丽丽*罗晓*安治国△伊琦忠△

目的评价脑源性神经营养因子基因C270T多态性与精神分裂症的关系。方法检索国内外公开发表的关于精神分裂症患者C270T位点多态性病例对照研究的文献，对C270T位点C/T等位基因和CC/（CT+ TT）基因型进行Meta分析，计算OR值，并按人种因素分亚组分析。结果共纳入16篇文献，包括3874例患者与4309名对照。C/T等位基因和CC/（CT+TT）基因型均与精神分裂症有关（均P＜0.01），OR值分别为1.65[95% CI（1.26，2.16）]和1.71[95%CI（1.27，2.30）]。亚组分析中，高加索人群等位基因和基因型与精神分裂症无统计学关联（均P=0.05）；亚洲人群等位基因和基因型与发病风险有关（均P＜0.01），OR值分别为1.89[95%CI（1.30，2.75）]和1.97[95%CI（1.29，3.03）]。结论脑源性神经营养因子基因C270T位点多态性可能增加亚洲人群精神分裂症的易感性。

脑源性神经营养因子 精神分裂症 多态性 单核苷酸 Meta分析

脑源性神经营养因子（brain-derived neuro⁃trophic factor，BDNF）是一种调节神经元存活、分化和生长的神经递质，其功能活动与人类学习、记忆、注意和智能等认知功能密切相关，可能在精神分裂症的神经病理学过程中扮演着重要角色[1]。精神分裂症作为一种多因素复杂疾病，其遗传度为80%[2]，在基因水平上探索其发病机制具有非常重要的意义。Watanabe等[3]研究结果显示BDNF基因5’非编码区C270T的多态性与精神分裂症易感性可能相关，尤其在东亚人群中，因此认为C270T多态性可能是精神分裂症的危险因素。但来自遗传学研究的直接证据仍无一致结论。为客观地评估BNDF基因C270T多态性是否增加精神分裂症的易感性，本研究对国内外的有关文献结果进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源通过计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、Pubmed数据库、Elsevier数据库，收集国内外发表的有关BDNF基因C270T多态性与精神分裂症关系的研究，并追溯其参考文献。检索文献的发表时间为1990年至2013年8月。中文检索词为“精神分裂症”、“脑源性神经营养因子”、“BDNF”，英文检索词为“brain-derived neurotrophic factor”、“schizophrenia”等。

1.2 文献纳入标准和排除标准纳入标准：①患者组符合《美国精神障碍诊断与统计手册》（Diag⁃nostic and Statistical Manual of Disorders，DSM）中精神分裂症的诊断标准，对照组为无精神疾病的人群；②研究患者组和对照组BDNF基因C270T多态性的文献；③有具体的或通过计算能得到的基因型频数分布，或是可评价的指标，如优势比（odds ratio，OR）及95%可信区间（confidence inter⁃val，CI）；④对照组基因型频率符合Hardy-Wein⁃berg遗传平衡定律。排除标准：①综述文献、个案报道、理论探讨和动物实验等；②有明显错误、数据不完整或缺乏基本数据，如文中数据不符而致结果不可信，没有报告病例数量或基因分型等；③相同或相似内容的重复报道或病例有重复的研究，按照Little等[4]推荐的方法选择样本量大或是最新发表的文献。

1.3 文献筛选及资料提取对纳入文献提取的资料包括第一作者、发表时间、国家、样本量及基因型频率等。研究文献的质量评价和数据提取由两名研究者独立完成，意见不同时通过讨论或第三研究者协助解决。

1.4 统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件分析患者组和对照组C270T位点C/T等位基因和CC/（CT+TT）基因型频率，计算效应指标OR值及其95%CI。通过χ2检验进行异质性分析，当各研究满足统计学同质性时（P＞0.10且I2＜50%），采用固定效应模型合并OR值；反之，提示各研究异质性有统计学意义，则选用随机效应模型。并按人种因素分亚组分别合并效应值。以各研究C/T等位基因和CC/（CT+TT）基因型的OR值为横坐标，以lg（OR）值的标准误为纵坐标绘制漏斗图，通过观察其对称性以评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征共检索到107篇文献，文献追溯加入6篇，排除重复文献2篇，根据纳入和排除标准剔除文献95篇，最终16篇文献纳入Meta分析[5-20]。纳入文献的研究对象包括亚洲（5832名）及高加索（2351名）人群，其中患者组3874例，对照组4309名，对照组均符合Hardy-Weinberg平衡定律。纳入文献的特征见表1。

2.2 异质性检验对该16篇文献进行异质性检验，各研究中精神分裂症发病风险与C/T等位基因频率（χ2=48.66，P＜0.01，I2=69%）和CC/（CT+TT）基因型频率（χ2=53.29，P＜0.01，I2=72%）关系存在统计学异质性，合并效应值采用随机效应模型进行分析。

2.3 合并效应指标C/T等位基因与精神分裂症发病风险有关（Z=3.65，P＜0.01），OR值为1.65，95% CI为（1.26，2.16）。CC/（CT+TT）基因型与发病风险亦有关（Z=3.50，P＜0.01），合并OR值为1.71，95%CI为（1.27，2.30）。见图1与图2。

2.4 亚组分析按人种因素分亚组分析等位基因，高加索人群各研究间无统计学异质性（χ2=8.62，P= 0.20，I2=30%），选择固定效应模型合并分析，C/T等位基因与精神分裂症的关系无统计学意义（Z= 1.97，P=0.05），合并OR值为1.29，95%CI为（1.00，1.67）。亚洲人群各研究间异质性有统计学意义（χ2=36.56，P＜0.01，I2=78%），C/T等位基因频率与发病风险有关（Z=3.31，P＜0.01），合并OR值为1.89，95%CI为（1.30，2.75）。

在基因型分析中，高加索人群各研究间无统

计学异质性（χ2=8.90，P=0.18，I2=33%），基因型与精神分裂症无统计学关联（Z=1.99，P=0.05），合并OR值为1.31，95%CI为（1.00，1.71）。亚洲人群的各研究间存在统计学异质性（χ2=40.88，P＜0.01，I2= 80%），基因型频率与发病风险有关（Z=3.10，P＜0.01），合并OR值为1.97，95%CI为（1.29，3.03）。

表1 16篇精神分裂症BDNF基因C270T基因型分布病例对照研究文献特征

图1 精神分裂症发病风险与C270T位点C/T等位基因Meta分析

2.5 发表偏倚分别以C/T等位基因和CC/（CT+ TT）基因型的OR值为横坐标，以lg（OR）值的标准误为纵坐标绘制漏斗图。漏斗图基本对称，发表偏倚较小。见图3。

3 讨论

精神分裂症是一种以显著的个体认知、情感调节或行为紊乱为特征的精神疾病，是遗传和环境因素共同作用的结果，认知功能损害作为其核心和持久症状，贯穿于整个病程。既往研究认为BDNF参与人类学习、记忆、注意和智能等认知活动。BDNF基因含有66.8kb和13个外显子区，而其中C270T位于其5’核心启动区，直接参与BDNF基因的转录和蛋白质表达，因此国内外进行了很多关于C270T位点多态性与精神分裂症发病风险关系的病例对照研究。本研究采用Meta分析方法对C270T多态性与精神分裂症发病风险关系进行分析。结果显示，高加索人群中C270T多态性与精神分裂症发病无关，但亚洲人群中等位基因和基因型合并OR值分别为1.89[95%CI（1.30，2.75）]和1.97[95%CI（1.29，3.03）]，亚洲人群中C270T多态性与精神分裂症发病风险有关。本次Meta分析结果与Kawashima等[5]的研究结果并不一致。基因多态性关联研究在多因素复杂疾病的遗传分析中得到不一致的结果并不罕见，因研究结果易受到研究设计方案、人群种族地域选择、基因分型技术和统计学方法等混杂因素的影响，因此对遗传关联研究的阳性结果需谨慎解释。本研究文献资料来源于中国汉族和日本人群，对亚洲人群易感性不具备很广阔的代表性，可能会导致研究结果与真实情况存在偏倚，还需进一步验证。本研究对纳入的16项研究进行发表偏倚分析，结果显示等位基因及基因型漏斗图基本对称，纳入文献发表偏倚较小。

图2 精神分裂症发病风险与C270T位点CC/（CT+TT）基因型Meta分析

图3 Meta分析漏斗图 横坐标为各研究的OR值，纵坐标为lg(OR)值的标准误。A：C/T等位基因；B：CC/CT+TT基因型

本研究的局限性：①由于Meta分析中研究资料的缺陷，未能对年龄、性别等进行亚组分析；②各研究样本量较小，早期发表的研究受基因分型技术的限制，以及对照组难以排除以后发生精神分裂症的可能性等。BDNF基因C270T多态性蕴含的功能仍不完全清楚[22]，要全面揭示C270T位点对精神分裂症易感性的影响，今后工作中应该更多地开展多中心团队合作及前瞻性研究，利用现代高通量基因分型技术和统计方法分析基因与基因的交互作用，通过突变揭示基因的功能。总之，目前的Meta分析证据表明BDNF基因C270T多态性可能增加亚洲人群精神分裂症的易感性。

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Meta-analysis of the C270T polymorphism of brain-derived neurotrophic factor gene in schizophrenia.

HAN Shuxian,ZHONG Xianjiang,ZHANG Lili,LUO Xiao,AN Zhiguo,YI Qizhong.The First Affiliated Hospital of Xinji⁃ang Medical University,Urumqi 830054,China.Tel:0991-4365842.

ObjectiveTo evaluate the relationship between the C270T polymorphism brain-derived neurotrophic factor and susceptibility of schizophrenia using meta-analysis.MethodsA retrieval was performed on the case control study on the C270T polymorphism of the patients with schizophrenia.The meta-analysis was applied for investigating and summarizing the relationship between C270T polymorphism and schizophrenia.Subgroups were divided according to races.ResultsA total of 16 studies with 3874 patients and 4309 controls were included.The frequencies of C/T allele and genotype CC/(CT+TT)were associated with schizophrenia(all P＜0.01)withOR1.65[95%CI(1.26,2.16)]and 1.71 [95%CI(1.27,2.30)],respectively.The association of C/T allele and genotype CC/(CT+TT)with schizophrenia was signif⁃icant in Asian subgroup(P＜0.01),withOR1.89[95%CI(1.30,2.75)]and 1.97[95%CI(1.29,3.03)],but not in Cauca⁃sian subgroup(all P=0.05).ConclusionThe C270T polymorphism of brain-derived neurotrophic factor gene might con⁃tribute to the genetic susceptibility of schizophrenia in Asian population.

Brain-derived neurotrophic factor Schizophrenia Polymorphism Single nucleotide Meta-analysis

R749.3

A

2013-08-29）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.001

☆ 国家自然科学基金（编号:81360209）

* 新疆医科大学研究生学院（乌鲁木齐 830054）

△ 新疆医科大学第一附属医院心理医学中心