王成尉 菅敏玉

（首都医科大学丰台教学医院麻醉科，北京 100071）

氟比洛芬酯用于颅脑手术患者的镇痛效果及凝血功能的影响

王成尉 菅敏玉

（首都医科大学丰台教学医院麻醉科，北京 100071）

目的观察不同剂量氟比洛芬酯（FP）注射液复合吗啡用于颅脑手术患者术后镇痛的效果及其对术后凝血功能的影响。方法选择择期行神经外科开颅手术患者60例，术后患者自控镇痛（PCA），随机分为三组。吗啡组（M组）：吗啡30 mg；FP 1组（F1组）：吗啡20 mg+FP 1 mg/（kg·d）；FP 2组（F2组）：吗啡20 mg+FP 2 mg/（kg·d），每组各20例。手术开始前5 min，M组给予生理盐水5 mL，F1、F2组给予FP 1 mg/kg。记录PCA治疗后4、16、24、48 h静息和运动（张口、咬）状态的VAS评分。采用血栓弹力图（TEG）检测麻醉前、术后24、48、72 h凝血功能状态。结果镇痛泵给药后24、48 h F1、F2组（静息、运动）VAS评分低于M组（P＜0.05），F1、F2组的VAS评分差异无统计学意义。麻醉前、术后24、48、72 h四组患者TEG结果参数R、K、ANG（α角）、MA（最大振幅）、CI（凝血指数）比较差异无统计学意义，术后72 h F2组MA、CI下降。结论术中单次使用氟比洛芬酯1 mg/kg且术后PCA泵使用吗啡20 mg复合氟比洛芬酯1 mg/（kg·d），用于颅脑手术患者镇痛效果满意且不影响凝血功能。

氟比洛芬酯；颅脑手术；患者自控镇痛；凝血功能

非甾体抗炎药（NSAIDs）具有抗炎、止痛及解热作用，神经外科开颅手术患者应用NSAIDs一直存在争议，其主要原因是NSAIDs可能增加术后血肿的发生率[1,2]。氟比洛芬酯（flurbiprofen，FP）是一种新型NSAIDs类药物，具有靶向作用，更好地发挥镇痛作用[3]。本研究拟观察不同浓度的氟比洛芬酯注射液复合吗啡持续泵注行开颅术后镇痛的效果及其对凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择ASAⅠ～Ⅱ级全麻下择期行神经外科开颅手术患者60例，其中男28例，女32例，年龄20～60岁。随机分为三组：吗啡组（M组）、FP 1组（F1组）、FP 2组（F2组），每组各20例。排除标准：对氟比洛芬酯过敏，支气管哮喘者；严重消化道溃疡出血者；严重肝、肾及血液系统功能障碍者；排除术中出血＞1000 mL，术后48 h内再次手术者。

1.2 麻醉及镇痛方法

术前访视，训练患者正确使用镇痛泵和视觉模拟疼痛评分（visual analogue scale，VAS），签署知情同意书。所有患者采用静吸复合全麻。入室后常规监测心电图（ECG）、无创动脉压（BP）、心率（HR）、脉搏氧饱和度（SpO2）、呼气末二氧化碳分压（PETCO2）、脑电双频谱指数（BIS）。麻醉诱导：静脉注射舒芬太尼3 µg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg。气管内插管后，调整呼吸机参数，潮气量（VT）8～10 mL/kg，呼吸频率（F）10～12次/分，控制PETCO235～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。吸入七氟醚，维持MAC值0.5～0.8。根据麻醉深浅以瑞芬太尼0.1～0.2 µg/（kg·min），丙泊酚3～4 mg/（kg·h），维持BIS值40～60。间断追加罗库溴铵0.3 mg/kg。术毕前30 min，停用七氟醚，分别缓慢静注曲马多1.5 mg/kg、托烷司琼5 mg。术毕苏醒，具备拔管指征后拔除气管导管，送回麻醉恢复室（post anesthesia careunit，PACU），开始患者自控镇痛（Patientcontrolled analgesia，PCA）治疗，均不使用负荷剂量。在PACU观察至少1 h，Aldrete评分≥9返回病房或ICU。

患者术后镇痛泵治疗随机分为三组。吗啡组（M组）：吗啡30 mg；FP 1组（F1组）：吗啡20 mg+FP 1 mg/（kg·d）；FP 2组（F2组）：吗啡20 mg+FP 2 mg/（kg·d）。生理盐水预充至100 mL。背景剂量2 mL/h，追加剂量0.5 mL，锁定时间15 min。手术开始前5 min，M组给予生理盐水5 mL，F1、F2组给予FP 1 mg/kg。

1.3 观察指标

记录PCIA治疗后4、16、24、48 h静息和运动（张口、咬）状态的VAS评分（0分表示无痛，10分表示剧痛）。记录不良反应发生情况：恶心、呕吐、头晕、嗜睡、瘙痒、呼吸困难等。

于麻醉前（T0）、术后24 h（T1）、48 h（T2）、72 h（T3）抽取肘正中静脉血1 mL，行血栓弹力图试验（thrombelastography，TEG）。TEG参数中，R反映凝血因子功能；K反映血凝块强度达到某一水平的速率或动力学特性，受凝血因子、纤维蛋白原、血小板数目和功能的影响；ANG（angle α，α角）反映血凝块形成的速率；MA（maximum amplitude，最大振幅）主要反映血小板与纤维蛋白原结合时最大的动力学效应，主要反映血小板功能；CI（coagulation index，凝血指数）反映机体总的凝血状态，高凝状态时CI＞+3，低凝状态时CI＜-3。

表1 术后48 h各时间点三组患者静息/运动的VAS评分)

表1 术后48 h各时间点三组患者静息/运动的VAS评分)

注：与M组比较，*P＜0.05

运动4 h 16 h 24 h 48 h 4 h 16 h 24 h 48 h M组（n=20） 2.0±1.1 2.3±1.4 2.6±1.6 1.9±1.4 2.4±1.4 3.1±1.5 3.6±1.6 2.6±1.5 F1组（n=20） 2.6±1.3 1.8±1.2 1.4±1.2* 0.8±0.7* 2.8±1.3 2.6±1.0 2.3±1.4* 1.5±0.9* F2组（n=20） 1.7±1.0 1.6±1.2 1.1±1.1* 0.9±1.0* 2.0±1.2 2.2±1.3 1.9±1.3* 1.6±1.2*组别 静息

1.4 统计分析

采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示。VAS评分、不同治疗组进行组间及组内不同时点的指标比较采用双因素重复测量数据的方差分析，用最小显著差法（LSD法）进行多重比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

三组患者年龄、性别、体质量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。镇痛泵给药后24、48 h F1、F2组（静息、运动）VAS评分显著低于M组（P＜0.05），F1、F2组的VAS评分差异无统计学意义（表1）。

三组患者TEG结果的各参数值均为正常范围。各时间点的TEG结果参数R、K、ANG（α角）、MA（最大振幅）、CI（凝血指数）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。MA、CI各时间点指标中，M、F1组术后均呈上升趋势，而F2组在术后72h（T3）下降，且F2组的MA值（T3）低于基础值（表2）。

表2 三组患者TEG指标比较

表2 三组患者TEG指标比较

指标 组别 T0 T1 T2 T3 R(min) M组(n=20) 4.87±1.39 5.05±1.28 4.50±0.72 4.78±1.00 F1组(n=20) 5.34±1.20 4.83±0.87 4.58±1.07 4.70±1.12 F2组(n=20) 5.18±0.98 4.75±0.93 4.70±0.94 5.70±3.14 K(min) M组(n=20) 1.72±0.51 2.08±0.96 1.50±0.46 1.46±0.35 F1组(n=20) 1.95±0.63 1.73±0.46 1.47±0.27 1.52±0.26 F2组(n=20) 1.89±0.58 1.80±0.90 1.59±0.48 1.86±0.79 ANG(°) M组(n=20) 66.63±5.71 63.22±9.61 66.84±8.57 68.80±6.26 F1组(n=20) 63±7.39 65.02±7.25 66.76±6.58 68.91±2.50 F2组(n=20) 61.27±9.04 65.04±7.83 64.71±8.76 64.43±7.04 MA(mm) M组(n=20) 63.65±6.61 64.13±8.12 68.03±5.86 67.77±5.44 F1组(n=20) 63.91±6.80 65.05±6.20 67.54±4.91 67.13±4.51 F2组(n=20) 63.14±4.93 64.36±4.15 66.28±4.89 62.30±7.17 CI M组(n=20) 1.25±1.70 0.78±2.15 2.13±1.46 2.2±1.27 F1组(n=20) 0.66±1.89 1.37±1.41 1.88±1.06 2.00±0.89 F2组(n=20) 0.50±1.72 1.30±1.71 1.58±1.47 0.72±2.92

M、F1、F2组患者术后发生恶心、呕吐的分别为11、6、5例，差异无统计学意义。未见其他不良反应。

3 讨 论

理想的颅脑手术术后镇痛药物应具有不影响患者的意识状态、瞳孔大小、颅内压、脑血流量及术后病情观察，无不良反应，镇痛效果好等特点[4]。目前普遍使用阿片类镇痛药物行患者自控镇痛（PCA），用量过大容易发生过度镇静、呼吸抑制等。NSAIDs通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）活性，干扰花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代谢，减少前列腺素合成酶（prostaglandins synthetase，PGs）的合成，从而减少前列腺素的生物合成[5]，降低手术创伤后的痛觉过敏反应，发挥镇痛作用而不影响患者呼吸、意识，被认为用于颅脑手术术后镇痛具有广阔前景。但COX还可以促进花生四烯酸到血栓素A2（TXA2）的转化，TXA2是血小板聚集过程中重要的凝血因子。NSAIDs因为抑制TXA2合成，干扰患者的凝血功能[6]。

氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类镇痛药，以脂微球为药物载体，靶向聚集在炎症和损伤部位，减少外周至中枢传入的伤害性感受，减轻中枢敏化[7]，降低痛觉感受器对伤害性刺激的敏感性，更好地发挥镇痛作用，并且可增强阿片类药物的镇痛作用，还具有不影响脑血流及氧合、不影响麻醉深度、不抑制呼吸等特点[8]。氟比洛芬酯在分子结构中引进了一个氟原子，由氟原子引起的独特性能使其在同类药物中作用较强，治疗剂量小，从而具备强力的消炎、止痛功能，而将NSAIDs的不良反应减至最低[9-12]。

目前静脉镇痛多采用阿片类药物复合非甾体类镇痛药，以增加镇痛效果并减少不良反应。大量术后镇痛的研究表明，NSAIDs的使用可以减少阿片类药物用量，在联合镇痛中有重要的作用[10]。本研究中F1、F2组吗啡用量减少，降低了术后恶心、呕吐发生率，镇痛效果明显优于M组，而两组之间差异无统计学意义，提示FP 1 mg/（kg·d）复合吗啡20 mg用于开颅手术患者已经达到满意的镇痛效果。

氟比洛芬酯的镇痛效果明确，但是否影响凝血功能，目前尚无TEG监测的报道。TEG能实时、动态、客观地反映机体凝血状态，因此广泛的应用于术中、术后患者凝血功能的监测[11,12]。本研究发现，与吗啡组相比，术中使用氟比洛芬酯1 mg/kg且术后PCA泵使用氟比洛芬酯1 mg/（kg·d）（F1组）、2 mg/（kg·d）（F2组）的TEG结果均处正常范围，三组差异无统计学意义。但F2组术后72 h的MA、CI值与另两组不同，呈下降趋势，即此时患者的血小板功能和凝血状态下降，说明F2组的凝血功能受到影响。颅脑手术患者术后在多种因素共同作用下血液系统多呈高凝状态，如绝对卧床；使用大剂量甘露醇脱水预防脑水肿；手术刺激兴奋交感神经，分泌大量肾上腺激素，后者为血小板聚集的诱导剂，可自发激活血小板，并增加血小板的敏感性和聚集功能[13]。凝血状态受到影响的原因较复杂，所以为了患者术后安全，F1组对氟比洛芬酯的使用较为稳妥。

本研究认为，围术期应用氟比洛芬酯能为颅脑手术患者提供良好术后镇痛并且不影响凝血功能，术中单次使用氟比洛芬酯1 mg/kg且术后PCA泵使用吗啡20 mg复合氟比洛芬酯1 mg/（kg·d）安全、可靠。

[1] Kelly KP,Janssens MC,Ross J,et al.Controversy of non-steroidal anti-inflammatory drugs and intracranial surgery: et ne nos inducas in tentationem?[J].Br J Anaesth,2011,107(3): 302-305.

[2] Umamaheswara Rao GS,Gelb AW.To use or not to use: the dilemma of NSAIDs and craniotomy[J].Eur J Anaesthesiol, 2009,26(8): 625-626.

[3] Hashida M,Kawakami S,Yamashita F.Lipid carrier systems for targeted drug and gene delivery[J].Chem Pharm Bull (Tokyo),2005, 53(8):871-880.

[4] 孙振涛,韩雪萍,苗丽君,等.凯纷用于颅脑手术术后镇痛效果观察及其对凝血功能的影响[J].山东医药,2007,47(15):34-35.

[5] Rao P,Knaus EE.Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond[J].J Pharm Pharm Sci,2008,11(2):81s-110s.

[6] Schafer AI.Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Therapy on Platelets[J].Am J Med,1999,106(5B):25S-36S.

[7] Yamashita K,Fukusaki M,Ando Y,et al.Preoperative administration of intravenous flurbiprofen axetil reduces postoperative pain for spinal fusion surgery[J].J Anesth,2006,20(2):92-95.

[8] 徐国柱,李晓玲,段砺瑕,等.氟比洛芬酯脂微球载体注射液治疗中度术后疼痛的Ⅱ期临床试验[J].中国新药杂志,2004,13(9):3.

[9] 张建,张维峰,廖建梅,等.氟比洛芬酯对肝硬化患者术后镇痛效果和凝血功能的影响[J].临床麻醉学杂志,2010,26(9):761-763.

[10] Burian M,Geisslinger G.COX-dependent mechanisms involved in the antinociceptive action of NSAIDs at central and peripheral sites[J].Pharmacol Ther,2005,107(2):139-154.

[11] Rodger MA,Avruch LI,Howley HE,et al.Pelvic magnetic resonance venography reveals high rate of pelvic vein thrombosis after cesarean section[J].Am J Obstet Gynecol,2006, 194(2):436-437.

[12] 江婷婷,梁桦,杨承祥.氟比洛芬酯联合舒芬太尼术后镇痛对肺癌根治术患者术后凝血状态的影响[J].血栓与止血学,2010,16(3):115-117.

[13] Galley HF,DiMatteo MA,Webster NR.Immunomodulation by anaesthetic,sedative and analgesic agents: does it matter? [J]. Intensive Care Med,2000,26(3):267-274.

The Effects of Flurbiprofen on Postoperative Analgesia and Coagulation for Craniotomy Patients

WANG Cheng-wei, JIAN Min-yu
(Department of Anesthesiology, Capital Medical University Fengtai Teaching Hospital, Beijing 100071, China)

ObjectiveTo investigate the effects of different doses flurbiprofen (FP) combined with morphine on postoperative analgesia and coagulation for craniotomy patients.Methods60 patients scheduled for elective neurosurgery with patient-controlled analgesia (PCA) for postoperative analgesia. All patients were randomly divided into three groups with 20 each. Morphine group (group M): morphine 30 mg, FP1 group (group F1): morphine 20 mg+FP 1 mg/(kg·d), FP2 group (group F2): morphine 20 mg+FP 2 mg/(kg·d). Group M was given normal saline 5 mL and the other two groups were given FP (1 mg/kg) 5 min before surgery. The scores of VAS (rest and movement) were recorded at 4, 16, 24 and 48 h after the PCA treatment. The coagulation was measured at before anesthesia, 24, 48 and 72 h after surgery by thrombelastography (TEG).ResultsThe VAS scores at 24, 48 h after the PCA treatment of group F1 and F2 were lower than group M(P＜0.05). The VAS scores between group F1 and F2 showed no significant difference. The R, K, ANG (α Angle), MA (Maximum amplitude), CI (coagulation index) measured by TEG showed no significant difference among these three groups. The MA and CI declined at 72 h after the surgery in group F2.ConclusionThe intravenous infusion of FP 1 mg/kg before surgery and combined with PCA pump given morphine 20 mg and FP 1 mg/(kg·d) shows satisfactory analgesia effects and no effects on coagulation for neurosurgery.

Flurbiprofen; Craniotomy; Patient-controlled analgesia; Coagulation

R651.1

B

1671-8194（2014）14-0008-03