张 诚 郑淳午

（浙江仙琚制药股份有限公司，浙江台州 317300）

0 引言

部分国内企业生产的原料药纯度低、含量低、晶形不稳定，在国际市场上只能属于二级产品，不能满足客户的高品质要求。从工艺配方及流程的试验结果分析，由于原料药干燥工艺过程中受到氧化、晶形变化、质量不稳定等因素的影响，使得最终制成的注射剂避免不了白点、白块等不良异物的出现。究其原因，传统干燥工艺是采用提高温度及降低真空度的方法来传递热量，极易出现温度梯度、湿度梯度过高引起药物长晶现象，因氧浓度与温度改变而氧化变质。本文将探讨应用无氧动态高真空干燥新工艺，以避免常规干燥过程中出现氧化、晶形超出标准范围等影响质量稳定性问题的出现，提高注射剂原料药的纯度。

1 温度、压强与真空干燥的关系

温度和压强都会影响真空干燥的效率。压强越低，越有利于水分在较低温度下汽化，但真空度过高不利于热传导，会影响物料加热效果。物料在一定的温度下，压力在1 000 Pa以下时，蒸发和沸腾同时进行。水分升华速率取决于提供给升华界面热量的多少、压强的高低。物料的温度高、压强低，干燥速度就快。

当压强在100 Pa以下时，物料的水分会升华带走大量的热量，物料温度因而降低，干燥过程延长，能源消耗增加，达不到预期的干燥指标要求。目前，一般做法是通入空气降低压强至10 000～20 000 Pa，以空气为介质增加热量对流与传导，以期达到预期的干燥目标，但会因含氧而使物料中的易氧化成分氧化变质，加上温度过高而分解，影响产品质量。

2 无氧动态真空干燥新技术的引入

原料药的稳定性对成品质量起到决定性作用，原料药普遍具有热敏性强及易氧化的特点，若干燥过程中的温度和压强控制不当，就极易导致氧化变性增加杂质，使晶形超出标准范围，制成的成品就会出现混浊与晶形异常的不良现象。因此，对原料药干燥过程的探讨显得尤其重要，通过对真空、温度动态干燥的研究，可避免干燥过程中物料出现氧化、晶形超出标准范围。

从真空干燥效率原理分析，压强低、物料温度高，干燥速度快。但当干燥器内压强降到100 Pa附近时，物料的水分、溶剂等升华将带走大量的热量，致使温度不断降低。在高真空下，物料失去从干燥器获得热量的传递介质（水分、空气），干燥效率就会明显降低，达不到预期的干燥目标。

无氧动态真空干燥新技术就是在压强低的状况下，利用物料自身残留水分为热量传递介质达到热量的对流与传导，解决压强低时物料难以获得热量的难题，实现低温高效无氧动态干燥。

3 无氧动态真空干燥新技术的设备

3.1 真空系统

真空系统由水环真空泵与罗茨真空泵组成。

3.1.1 水环真空泵

水环真空泵腔内没有金属摩擦表面，无需对泵内进行润滑，磨损很小，转动件和固定件之间的密封直接由水封完成，没有排气阀及摩擦表面，获得的极限真空为1 600～4 000 Pa，可以抽易燃、易爆的物料气体及水分干燥。

3.1.2 罗茨真空泵

罗茨真空泵是具有一对同步高速旋转的鞋底形转子的机械真空泵，不可以单独抽气，前级需配水环真空泵直排大气。这种真空泵的转子与转子之间、转子与泵壳之间互不接触，间隙一般为0.1～0.8mm，不需要用油润滑。极限真空为1 Pa以下。

3.1.3 真空管道系统

在真空管道系统的安装中应注意：（1）停水、停电等异常情况出现；（2）物料箱体的真空产生倒吸现象；（3）水环泵、罗次泵系统内的水、气体倒流，污染物料。

通常为避免引起不必要的损失，需在箱体的真空主管道上加自动止回阀。在水环真空泵排水、气管道接入主排放系统前，加旋风水气分离器，这样气体可以直接排出，避免因初始抽出大量的气体，压力来不及泄放，总管内废物反冲，引起相连接设备污染。

高附加值的原料药一般湿性强，直接采用直通大气进入空气到常压后出料，因空气含水分及氧从而会对稳定性构成不良的影响。无氧动态真空干燥新技术采用惰性气体（如氮气），基本无水、无氧，经无菌过滤后进入箱体来平衡真空出料，保护物料不受外界因素影响而变质。

3.2 物料干燥设备

原料药真空干燥设备比较合适的容器为箱式（方、圆形）真空干燥器、双锥回转真空干燥机。

3.2.1 箱式真空干燥器

箱式真空干燥器内部有平行多层搁板，上表面通过料盘对物料传导加热，下表面对物料辐射加热。搁板的材质、结构、表面平整度和粗糙度等将决定其温度及其均匀性和辐射率，搁板内层为迷宫形通入蒸汽或导热油，提供热量介质，搁板层数多，热损失少，容易实现规模生产。

箱体内部设有CIP喷头与SIP共用，周边均采用圆角处理，底部有倾斜，有利于CIP排水。箱门采用硅胶密封，箱体正面、侧面装有视镜与灯罩，在干燥前可进行清洗、消毒处理，在此过程中能观察物料升华时体积的变化。

抽气、放气管道口采用导向挡板，管道设有节流阀，阻止初始抽气、放气时的压力差气体抽走、冲散物料，以避免引起不必要的物料损失与粉尘污染箱体。

3.2.2 双锥回转真空干燥机

双锥回转真空干燥机由双锥形回转筒体、真空抽气管路、左右回转轴、传动装置与机架等组成，筒体外层通入蒸汽或导热油回路，提供热量介质。使用前确认机械轴封的完好性，以防蒸汽或导热油泄漏，污染物料。

物料在双锥回转真空干燥机的充填率通常为30%～50%，在烘干回转过程中，物料易团聚成块且易粘在筒体壁上，干燥后则易粘附在除尘器和管筒上。在操作流程中通过以下方法来解决这个问题：物料进入双锥形回转筒体后处于水平位置，物料与筒体呈最大接触面积状态，抽真空到1 000 Pa后的15 m in内转动3 m in，筒体又处于水平状态抽真空到1 000 Pa后的15min内转动3m in。静置15m in是降低物料团聚成块的几率，转动3m in是为了物料获得足够的热能。通常按照物料的特性来设定脉动次数。

4 无氧动态真空干燥新技术的工艺与控制

对无氧动态真空干燥的控制采用PLC技术。无氧动态真空干燥因为对压强、温度、时间工艺参数的控制比较频繁，人工操作难免出错，采用PLC技术可以按不同物料进行压强、温度、时间工艺控制参数的设置，并进行干燥处理。现以真空干燥箱为例，说明无氧动态真空干燥新技术的工艺。

（1）原料药进入干燥箱后，开启水环式真空泵，达到2 000 Pa以下时，开始控制搁板加热，到50℃时开启罗次泵，当插入原料内部的温度探头显示在0～5℃时，10min后关闭干燥箱与真空系统连接的阀门。（2）当原料的水分汽化时（达到9 000 Pa以上），原料内部获得热能，温度探头在37℃时，开启真空阀门，达到500 Pa以下时保持20min，关闭干燥箱与真空系统连接的阀门。（3）当压力又达到9 000 Pa以上时，原料内部获得热能，温度探头显示在37℃，达到其中任何一个条件，就开启真空阀门进入干燥箱。（4）循环以上过程，当达到200Pa以下，且原料内部的温度探头在36℃时，保持60 m in。（5）关闭真空阀门、罗次泵、水环泵，经过无菌过滤器通入惰性气体至常压，对搁板进行降温、出料。

5 结语

在干燥过程中，当真空降到613.28 Pa的绝对压力时，水的沸点就变为0℃，原料药中的水分及其溶剂的蒸发和沸腾同时进行，加快汽化速度。抽真空又快速抽出汽化的蒸汽，原料药的内外层之间及表面与周围介质之间形成较大的湿度、温度梯度，加快了汽化速度，达到快速干燥的目的。而汽化会带走大量的热量，引起原料药温度降低，同时汽化量迅速降低。气体流量明显趋于0，对流传递热量的效果相当差，物料难以干燥。

目前，普遍做法是通过增加空气量、降低真空度（约-0.06MPa）来传热，但在这过程下物料容易出现氧化变色、表面产生硬化现象。然而，应用无氧动态真空干燥新技术，即利用物料自身的水分来传递热量，能够实现无氧、低温动态干燥，达到晶形稳定、无氧化的效果，性质与原传统干燥基本没有变化。

在国际医药技术领域，国内的药品往往因质量不稳定走低端路线。希望无氧动态真空干燥新技术能在国内医药企业得到广泛应用，先进的生产设备和生产工艺结合有助于降低生产成本，提高企业的劳动生产率。通过提升药品质量，可以更好地推动国内原料药质量的升级，提高其在国际市场上的竞争力。