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(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院放疗四病房，黑龙江 哈尔滨 150086)

肿瘤治疗三种主要方法中，放射治疗占重要地位。随着放疗技术的不断发展，放疗靶区越来越精确,但放射治疗仍不可避免地造成正常组织和器官的损伤。随着治疗技术的发展，肿瘤病人生存时间延长，放疗所致心脏损伤问题逐渐突出。以往认为，心脏是射线耐受器官，但从上世纪开始，研究证实放疗对心血管系统存在影响。放疗所致心脏毒性被认为是早期乳癌病死率的首要相关因素[1]。大量实验数据也证实，X线单次或多次照射后，均可引起心脏放射损伤，心肌酶、心脏功能发生改变。有研究显示，术后放疗乳癌病人与单纯手术乳癌病人相比，出现心肌缺血性疾病危险显著上升[2]。于春山等[3]也指出，左乳癌术后放疗所致心脏损伤，在一定程度上抵消了放疗所带来的生存获益。近期，神经调节蛋白-1(Nrg-1)在心脏保护方面的研究越来越成熟，但并未和放疗所致心肌损伤相联系。本文就Nrg-1在心脏损伤中的作用及其与放疗所致心脏损伤关系进行综述。

1 Nrg-1对心肌细胞的作用

Nrg-1是心脏表皮生长因子受体(EGFR)路径中最主要的一个配体[4]。它在心脏中表达，并影响心脏细胞活性，近年来成为研究热点。

1.1 Nrg-1生物学特性

Nrg最早发现于神经科学领域，又被称之为神经胶质细胞生长因子。它属于表皮生长因子(EGF)家族中的一员，包括Nrg-1、Nrg-2、Nrg-3、Nrg-4。研究表明，Nrg-1在心脏的发育过程中起重要作用。Nrg-1蛋白主要包括α、β两种亚基，其中β亚基活性为α亚基的10～100倍[5]。Nrg-1与下游的ErbBs受体结合，从而激发下游级联反应，在这个通路中，ErbB1不起作用，Nrg-1主要与ErbB3、ErbB4以同源或异源二聚体的方式结合，与ErbB2则以异源二聚体的形式结合[6]。Nrg-1与细胞表面的ErbBs受体结合,刺激下游酪氨酸激酶，从而启动信号转导级联反应，通过细胞内生化变化，如增加细胞内钙水平、糖酵解、蛋白质合成以及改变某些基因的转录，最终导致DNA合成和细胞增殖，进而调节心肌细胞的生长、增殖和分化[7]。

1.2 Nrg-1在心脏中的表达

在成人心脏，Nrg-1基因表达于紧邻心肌细胞的心脏内皮细胞，包括心内膜及心肌微血管[8]，而在心肌细胞、冠状动脉、主动脉中无表达。因此，内皮细胞通过旁分泌Nrg-1作用于紧邻的心肌细胞，经EGFR途径对心肌细胞的分化、存活、损伤修复发挥重要作用。

2 放疗所致心脏损伤

放疗所致心脏损伤由多方面因素造成，如低氧、心包改变、微血管损伤、自身损伤等。

2.1 放疗所致心肌细胞损伤

放射性心肌损害多累及右心房、右心室和左心室前壁，且常发生于与心包疾病、射野相对应的部位，显微镜下可见心肌细胞透明样变性，出现纤维化。心肌细胞放疗自身损伤，最易受累及的细胞结构为线粒体，有研究显示，线粒体内的复合物构成蛋白质在蛋白质家族中对射线最为敏感[9]。实验研究显示，放疗后线粒体内复合体Ⅰ～Ⅲ含量均减少；正常组织中的呼吸链是转换活性氧的重要途径，此途径被破坏后，电离辐射及组织正常产生的活性氧堆积，使心肌组织损害加重[10]。

2.2 放疗所致心脏血管损伤

放疗所致心脏血管损伤在电子显微镜下主要表现为心肌毛细血管内皮细胞损伤、管腔狭窄、粥样硬化形成，从而导致心肌细胞坏死[11]。动物实验证实，在照射10 Gy后，就会出现毛细血管密度下降。内皮细胞水肿，严重可致破裂，导致血管通透性增加，多种蛋白质渗出，形成纤维蛋白沉积；同时，内皮细胞损伤可导致纤维蛋白溶解酶原激活物的缺乏，纤维蛋白不能被溶解吸收，从而导致间质中纤维蛋白原沉积，形成纤维化。这两个主要因素影响心肌细胞供血及舒张功能，从而加重心肌细胞损伤[12]。

2.3 放疗所致心内膜损伤

心内膜除了具有跨膜转运功能、屏障功能和感受器功能外, 还具有独特的释放活性物质的功能。心内膜至少可以释放两种具有截然相反作用的活性因子: 心肌收缩缩短因子和心肌收缩延长因子(或称心内皮素), 继而对心脏功能 发挥独特的调节作用[13]。心内膜还可分泌一些因子，对心肌细胞功能进行调节。故放疗所致心内膜损伤也会影响心肌功能。但目前关于此方面的研究大部分为临床研究，或者研究集中于心包、心血管损伤导致的心脏功能损伤，缺乏实验研究来证实。

3 Nrg-1与放疗所致心脏损伤的关系

研究表明，Nrg-1结合EGFR后，能够通过多个途径影响细胞增殖分化功能。①Ras-Raf-MAPKs通路：Nrg-1能够在SH2区域引导生长因子受体凝结蛋白2(GRB2)，通过SH2结合GRB2，激活该通路。活化的Ras促使细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)磷酸化，磷酸化后的ERK作用于其下游底物，能够促进DNA的合成，还可以调节细胞周期，刺激细胞增殖。②磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)-Akt通路：EGFR激活PI-3K，增加PI的浓度，并形成三磷酸肌醇，三磷酸肌醇结合并活化PH蛋白(Akt、P70、蛋白激酶C等)，活化的Akt在细胞质与细胞核中均能刺激细胞增殖。③PLCγ-二酰甘油(DAG)-三磷酸肌醇(IP3)-PKC通路：PLCγ通过其SH2结构区与磷酸化的EGFR酪氨酸激酶结合而被激活。一旦被激活，PLCγ水解4，5-二磷酸磷脂酰环己六醇为DAG和IP3。IP3介导Ca2+从细胞内释放，从而影响Ca2+依赖酶。DAG是PKC的活化物。PKC的活化促进细胞转录、分化、凋亡，调节细胞周期进程。④JAK/STAT通路：JAK使核转录因子STAT磷酸化，活化的STAT蛋白进入细胞核直接调节基因的表达。另外，JAK能通过Ras基因激活其他促有丝分裂的通路，对于细胞的存活、增殖、转化具有极其重要的意义[14]。

LOMAX等[15]的研究显示，放疗所致的DNA双链损伤可通过DNA-PKcs修复。而Nrg-1可通过结合ErbB受体，从而激活下游通路，直接参与DNA修复。并且，Nrg-1可通过旁分泌的方式，参与其他细胞分化、修复、蛋白生成等作用，从而影响心肌细胞功能。但到目前为止，这种关系仍为理论上的猜想，缺乏实验数据证实，而且Nrg-1增加后，是否能够增加放疗所致DNA损伤修复，能在多大程度上保护心肌细胞，并没有实践支持。但是很多抗EGFR药物对放疗的增敏作用为研究提供了思路。有研究显示，ErbB2、ErbB4敲除的小鼠在心脏形成过程中出现了心力衰竭。EGFR抑制剂可抑制肿瘤生长，因而在临床广泛应用，但在长时间使用EGFR抑制剂时，可能加重放疗所致心脏病，引起左心室功能下降[16-17]。这证实了EGFR通路在心脏功能中的重要作用，而Nrg-1可通过EGFR途径保护心肌细胞功能。

当然，继续研究Nrg-1在放疗所致心脏损伤中的保护作用，还需要大量实验证实，并且需要研究其中更为复杂详细的分子生物作用及细胞中信号通路的上下游情况。作者的初步细胞免疫荧光实验已证实，Nrg-1确实在放疗所致心脏损伤中起到保护作用，但心脏作为一个有机整体，各部分功能均可能影响其功能，而进一步研究存在重要临床意义，也为心肌保护提供一个新的可能性。

4 小结

放疗所致心脏损伤是不可避免的，它影响了病人的肿瘤外生存期，应深入研究其机制，明确心肌损伤主要因素及其与心脏其他部分之间的联系，并且在预防方面、放疗技术及射野方面做更加深入的研究。而保护放疗所致心脏损伤药物研究，仍需大量临床试验，找出更适合的药物治疗，并深入了解药物作用机制。总之，现在研究仍不能满足放疗所致心脏损伤防护的临床需求，仍需更多研究来支持治疗，改善增益比，延长病人生存期。随着Nrg-1药物及EGFR通路的不断研究进展，相信此方面的研究有很好的前景。

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