冯亚敏，鲁一兵，缪珩，金俊飞，祝群

（1．南京医科大学第二附属医院内分泌科，江苏南京210011；2．桂林医学院附属医院肝胆胰外科实验室，广西桂林541001）

西格列汀对2型糖尿病合并颈动脉硬化患者氧化应激指标和内皮素的影响

冯亚敏1，鲁一兵1，缪珩1，金俊飞2，祝群1

（1．南京医科大学第二附属医院内分泌科，江苏南京210011；2．桂林医学院附属医院肝胆胰外科实验室，广西桂林541001）

目的：观察降糖药物西格列汀对2型糖尿病合并颈动脉硬化患者的氧化应激指标及内皮功能标志物的影响。方法：将62例经彩超诊断为颈动脉硬化的2型糖尿病患者按随机数字表法分为西格列汀组（32例）和对照组（30例），西格列汀组在常规降糖治疗基础上加用西格列汀（适当减少胰岛素剂量），对照组维持常规降糖治疗。观察两组治疗前后丙二醛、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和内皮素-1的变化。结果：两组患者治疗前丙二醛、SOD、内皮素-1含量间的差异均无统计学意义（P均＞0．05）；西格列汀组治疗后与治疗前比较，丙二醛、内皮素-1明显降低，SOD明显升高（P均＜0．01）；对照组治疗后与治疗前比较，丙二醛、SOD及内皮素-1差异无统计学意义（P均＞0．05）。结论：西格列汀能明显改善2型糖尿病合并颈动脉硬化患者氧化应激状态和内皮功能。

2型糖尿病；颈动脉硬化；氧化应激；西格列汀

糖尿病大血管并发症是2型糖尿病患者致残、致死的主要原因，与健康人群相比，2型糖尿病患者因缺血性心脏病及心肌梗死导致的中风及死亡的概率明显增加［1］。动脉硬化是糖尿病大血管病变的病理生理基础，而近来研究显示，氧化应激可能在糖尿病血管及神经并发症中起重要作用［2］。氧化应激是指在某些损害因素作用下，机体内氧化和抗氧化系统失衡，导致氧自由基产生过多及清除减少，活性氧在体内蓄积而引起组织细胞损伤。西格列汀属于新型降糖药物，是二肽酰基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂，通过增加活性肠促胰岛素的水平而降低2型糖尿病患者血糖。研究表明，西格列汀可改善2型糖尿病模型大鼠的炎症和氧化应激状态［3］。但是，目前关于西格列汀对糖尿病患者氧化应激影响的研究还较少，本研究拟通过观察其对2型糖尿病合并颈动脉硬化患者氧化应激状态和内皮功能标志物的影响，进一步探讨该类降糖药物对糖尿病大血管并发症的作用。

1 对象与方法

1．1 病例

选取2012年1月至2012年12月在我院内分泌科门诊随诊的2型糖尿病合并颈动脉硬化患者62例，其中男30例，女32例，年龄42～68（58．5± 6．7）岁。入选标准：WHO 1999年制定的2型糖尿病诊断标准（中国2型糖尿病防治指南采纳）；彩超示颈动脉内膜中层厚度＞1．00 mm或合并斑块诊断为颈动脉硬化［4］；单用胰岛素降糖治疗或胰岛素联用口服降糖药物治疗。排除标准：糖尿病急性并发症、感染、恶性肿瘤、血液病、甲状腺功能减退、脏器功能不全及正在使用DPP-4抑制剂类药物及噻唑烷二酮类药物。所有患者1个月内未服用维生素C、维生素E及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等抗氧化药物。按随机数字表法分为西格列汀组（32例）和对照组（30例）。两组患者性别构成、年龄、血糖控制程度、糖尿病病程、体质量指数、血压、血脂、吸烟等指标间差异均无统计学意义（P均＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

严格控制患者饮食，常规给予降糖、降压、降血脂药物治疗后，测定糖化血红蛋白（HbA1c）≤7．0%，反映患者近期血糖控制较理想，控制血压在正常范围。对照组维持原有降糖等治疗不变，西格列汀组将胰岛素减量20%［5］，加用西格列汀片（商品名：捷诺维，默沙东制药有限公司）100 mg口服，1次／d，其余治疗不改变，胰岛素减量的目的是避免患者加用西格列汀后发生低血糖。两组治疗时间均为12周，每2周门诊随访1次，调整胰岛素剂量。

1．3 检测指标

所有患者均早晨采取空腹静脉血，测定三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、糖化血红蛋白。分离血清于－80℃保存，待测氧化应激标志物——丙二醛、反映机体抗氧化能力的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、血管内皮功能标志物——内皮素-1。丙二醛、SOD试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按照说明书进行操作。内皮素-1用放射性免疫法测定，试剂盒购自深圳晶美生物技术公司。

1．4 统计学方法

应用SPSS 17．0软件包处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较用配对t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组治疗前和治疗后血糖、血脂的变化

对照组与西格列汀组治疗前及治疗后HbA1c、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C、HDL-C比较，差异均无统计学意义（P均＞0．05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖和血脂水平 ±s

组别 HbA1c（%） 总胆固醇（mmol／L）三酰甘油（mmol／L）LDL-C（mmol／L） HDL-C（mmol／L）对照组治疗前6．6±0．2 5．1±0．9 2．1±0．7 2．8±0．8 0．9±0．1西格列汀组治疗前 6．7±0．2 5．2±0．8 1．9±0．7 2．7±0．8 1．0±0．2 t值 1．076 0．376 0．894 0．638 0．485 P值 0．286 0．708 0．375 0．526 0．629对照组治疗后6．7±0．2 5．1±0．9 2．1±0．7 2．7±0．8 1．0±0．2西格列汀组治疗后 6．7±0．2 5．2±0．7 2．0±0．5 2．7±0．8 1．0±0．2 t值 1．341 0．570 1．221 0．003 0．863 P值0．185 0．571 0．227 0．998 0．392

2．2 两组治疗前后丙二醛、SOD及内皮素-1含量的变化

两组患者治疗前丙二醛、SOD、内皮素-1含量间差异无统计学意义（P均＞0．05）；西格列汀组治疗后与治疗前比较，丙二醛、内皮素-1明显降低，SOD明显升高（t值分别为5．233，4．105，4．882，P均＜0．01）；对照组治疗后丙二醛、SOD及内皮素-1与治疗前比较，差异均无统计学意义（t值分别为0．953，0．726，0．051，P均＞0．05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后丙二醛、SOD及内皮素-1的比较 ±s

组别n 丙二醛（nmol／L）SOD（U／mL） 内皮素-1（ng／L）治疗前 治疗后 P值 治疗前 治疗后 P值 治疗前 治疗后 P值对照组 30 6．2±0．8 6．3±0．6 0．348 70．2±8．4 69．2±5．2 0．474 82．2±8．4 82．1±6．5 0．959西格列汀组32 6．2±0．9 5．9±0．8 0．000 70．8±8．4 75．3±8．7 0．000 82．0±10．9 75．8±9．7 0．000 t值0．381 2．562 0．302 3．284 0．068 2．984 P值0．705 0．013 0．764 0．002 0．946 0．004

3 讨论

DPP-4抑制剂是具有良好临床应用前景的一类口服降糖药物，西格列汀是其代表药物，该类药物在降低血糖的同时，减少低血糖风险，避免体质量增加，并且在改善血脂代谢、降低心血管风险等方面也显示了潜在的益处［6］。关于DPP-4抑制剂对于糖尿病大血管并发症的作用近年来一直都是研究热点。目前尚未有大型临床试验证实DPP-4抑制剂能降低心血管并发症的风险，但有临床研究及动物实验表明，DPP-4抑制剂可能具有大血管保护作用［3，7－10］。最新临床研究表明，DPP-4抑制剂可减轻2型糖尿病患者颈动脉硬化的进展［11］，胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂艾塞那肽（与DPP-4抑制剂作用机制相似的一类药物）可减轻1型糖尿病大鼠主动脉的氧化应激损伤［12］。目前认为，动脉硬化与糖尿病大血管病变密切相关，高血糖诱导的氧化应激可导致血管内皮功能障碍从而促进动脉硬化的发展［13］，而与持续的高血糖相比，血糖波动更易导致糖尿病患者动脉粥样硬化的发展［14］。基于氧化应激在糖尿病血管并发症及动脉硬化中起重要作用，本研究通过观察西格列汀对2型糖尿病合并颈动脉硬化患者丙二醛、SOD以及内皮素-1水平的变化以初步探讨西格列汀对此类患者氧化应激及内皮功能的影响。

内皮素-1是一类主要由内皮细胞分泌的血管活性多肽，除了具有强烈缩血管作用外，还能促进血管平滑肌细胞、成纤维细胞增殖、迁移，从而引起血管壁增厚和血管结构重塑，参与动脉硬化的发生［15］。本研究结果显示，西格列汀组患者治疗后HbA1c、血脂等无明显变化，而丙二醛、内皮素-1水平明显降低，SOD水平明显升高，提示西格列汀可能通过缓解患者的氧化应激状态并降低内皮素-1水平从而改善血管内皮功能，而这种缓解氧化应激状态的作用可能是独立于血糖血脂之外的，因西格列汀组治疗后HbA1c、血脂等与对照组相比等差异并无统计学意义。而西格列汀为何能缓解糖尿病患者氧化应激状态，目前研究甚少。有研究发现，服用DPP-4抑制剂可通过降低平均血糖波动幅度从而改善患者的氧化应激状态及炎症标志物［16］。

综上所述，西格列汀可有效缓解糖尿病合并颈动脉硬化患者的氧化应激状态及降低内皮素-1水平从而改善内皮功能，有利于糖尿病血管并发症的治疗，其具体机制有待进一步研究。当然，还需要更多的研究来明确DPP-4抑制剂类药物与糖尿病血管并发症的关系。

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Effects of sitagliptin on oxidative stress and endothelin-1 in diabetic patients w ith carotid atherosclerosis

FENG Ya-min1，LU Yi-bing1，MIAO Heng1，JIN Jun-fei2，ZHU Qun1
（1．Department of Endocrinology，the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing Jiangsu 210011；2．Department of Hepatobiliary Surgery，the Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guilin Guangxi541001，China）

Objective：To investigate the effects of sitagliptin on oxidative stress and endothelin-1（ET-1）in type 2 diabetic patientswith carotid atherosclerosis．M ethods：Sixty-two type 2 diabetic patientswith carotid atherosclerosiswere randomly divided into sitagliptin group（n＝32）and control group（n＝30）．Patients in sitagliptin group taken sitagliptin 100 mg per day with their currently hypoglycemic drug treatment（dosage of insulin reduced）and patients in control group continued their hypoglycemic drug treatment．Malonaldehyde（MDA），the marker of oxidative stress，superoxide dismutase（SOD）and endothelin-1（ET-1）from the two groups（pre-and post-treatment）were determined and compared．Results：There were no significant differences in the levels of ET-1，MDA and SOD between two groups before treatment．After treatment，the levels of ET-1 and MDA in sitagliptin group were significantly decreased（P＜0．01），and the activity of SOD was significantly increased（P＜0．01）．Therewere no significant differences in the levels of ET-1，MDA and SOD in control group between pre-treatment and post-treatment（P＞0．05）．Conclusion：Sitagliptin has good effects on decreasing levels of oxidative stress and ET-1，whichmight protect from the diabetic macrovascular complications．

type 2 diabetes；carotid atherosclerosis；oxidative stress；sitagliptin

R587．1

A

1671－7783（2014）06－0497－04

10．13312／j．issn．1671-7783．y140184

冯亚敏（1978—），女，江苏南京人，主治医师，硕士，主要从事糖尿病及相关并发症的研究；祝群（通讯作者），副主任医师，E-mail：qun＿zhu＠163．com

2014－06－14 ［编辑］刘星星