石庆平, 张志涛, 丁 峰, 李见春, 刘 雁, 张 劲

（1.蚌埠医学院第一附属医院药剂科, 安徽 蚌埠 233004； 2.蚌埠医学院药学系药剂学教研室, 安徽 蚌埠233000）

星点设计-效应面法优化薯蓣总皂苷口腔崩解片处方

石庆平1,2, 张志涛2*, 丁 峰1, 李见春2, 刘 雁1, 张 劲2

（1.蚌埠医学院第一附属医院药剂科, 安徽 蚌埠 233004； 2.蚌埠医学院药学系药剂学教研室, 安徽 蚌埠233000）

目的 利用星点设计-效应面法优化薯蓣总皂苷口腔崩解片处方。 方法 以微晶纤维素、 甘露醇和低取代羟丙基纤维素的用量和配比为因变量，以崩解时间为自变量，分别用两因素相互作用模型和二次多项式模型描述因变量和自变量之间的数学关系，绘制等高线图，确定较优处方并进行验证试验。结果 优化后的口腔崩解片处方为微晶纤维素 52 mg， 甘露醇 50mg， 低取代羟丙基纤维素 13 mg。 优化后薯蓣总皂苷口腔崩解片的平均崩解时间为 42.1 s， 预测值和测定值偏差小于 5%， 二次多项式模型比两因素相互作用模型置信度高。 结论 星点设计-效应面法优化薯蓣总皂苷口腔崩解片的处方具有良好的预测性和可靠性。

口腔崩解片; 薯蓣总皂苷; 星点设计-效应面法; 处方优化

盾叶冠心宁为薯蓣科植物盾叶薯蓣的根茎提取物制成的浸膏，其成分简单、成本低廉，具有活血化瘀、行气止痛的功效，用于治疗胸痹、心痛气滞血瘀型以及冠心病心绞痛、 高脂血症等［1］， 而盾叶薯蓣提取物主要药理活性成分是盾叶薯蓣总皂苷［2］。 吕浩等报道［3］， 盾叶冠心宁治疗组心绞痛疗效总有效率为 84.27%， 中医证候疗效总有效率为 85.96%， 与对照组比较无显著性差异; 盾叶冠心宁还可明显改善患者心电图，改善各项中医症状、心绞痛的发作频率和持续时间、血液流变学和血脂，显示盾叶冠心宁片治疗冠心病心绞痛疗效确切、安全性高，是一种治疗冠心病心绞痛的良药。

口腔崩解片是近十几年国外研究开发的新型固体速释制剂。其特点是能借助口腔内少量的唾液迅速崩解而释放药物，药物借吞咽动作进入胃肠道吸收，特别适用于老年人、儿童以及吞咽困难、取水不便的患者使用。 我国于 2002 年国家食品药品监督管理局药品审评中心将口腔中快速崩解或溶解的片剂统一定义为 “口腔崩解片”， 将其正式纳入新剂型管理， 并 拟订了 相关的技术要求［4-5］。 为改善患者依从性，探讨中成药口服速释制剂的研究，我们以薯蓣总皂苷为模型药物，依据前期单因素试验结果， 以微晶纤维素 （ MCC）、 甘露醇 （Mannitol）和低取代羟丙基纤维素 （ L-HPC） 的用量为因变量， 以崩解时间 （y） 为自变量， 采用星点设计-效应面法优化设计法，进行薯蓣总皂苷口腔崩解片的处方优化，现报告如下。

1 仪器与材料

ZP-5 旋转式压片机 （上海天合制药机械有限公司） ; 标准分样筛 （ 振兴筛具一厂） ;YPJ-200A型片剂硬度计 （上海黄海药检仪器厂）;TU-1901型紫外分光光度计 （北京普析通用仪器公司）; RCZ-8A智 能 药 物 溶 出 仪 （ 天 津 大 学 精 密 仪器厂）。

薯蓣总皂苷 （99.99%）、 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬香精、甜菊苷、无水碳酸氢钠 （安徽鼎泰生物科技有限公司提供），聚乙烯吡咯烷酮 （上海源叶生物科技有限公司提供）。

2 方法与结果

2.1 制备工艺 称取处方量的主药和辅料， 分别过80目筛， 先将主药与甘露醇按等量递增法混合均匀， 再将 MCC、 L-HPC同法混匀， 以 3%的 K3085%乙醇液作黏合剂， 湿法制粒， 整粒后加入甜菊苷和柠檬香精，再加入硬脂酸镁，混匀，压片，硬度控制在30 ～35 N左右。

2.2 崩解时限测定 根据国家食品药品监督管理局药品审评中心 2005 年发布的开发口腔崩解片剂型时需要注意的问题［6］， 一般要求口腔崩解片应在 1 min 完全崩解， 并通过 600 ～710 μm的筛网。但结合 《中国药典》 2010 年版对崩解时间的测定方法， 选用2 mL水为介质，37 ℃恒温， 将片剂放入介质中待其自然崩解，用秒表记录口腔崩解片在介质中完全崩解的时间。

2.3 星点设计 根据单因素考察法对处方中各影响因素的作用进行了初步考察，结果表明，其中处方中 MCC （ X1）、 Mannitol（ X2） 和 L-HPC （X3）是影响片剂性能的最主要因素，其用量范围以每片计:X1:22 ～60 mg，X2:28 ～56 mg， X3:2 ～20 mg，根据星点设计原理安排因素水平表，见表1。

表1 星点设计因素和水平Tab.1 Factors and levels for central com posite design

2.4 模型拟合 采用 Design-Expert（8.05） 软件对数据进行模型拟合。利用该软件中心复合设计法对试验数据分别进行线性（ Linear）、两因素相互作用（2FI） 、二次多项式（ Quadratic） 或三次多项式（ Cubic）的模型拟合，以拟合优度（R）和置信区间（P）作为模型判定标准。 结果见表 2、表 3。

表2 星点试验设计和结果Tab.2 Arrangement and results of central composite design

表 3 Design-Expert软件模型拟合结果Tab.3 Fitting results of Design-Expert softw aremodel

先利用 Design-Expert（8.05） 软件对两因素相互作用模型进行模型拟合，根据剂量代码所得的拟合方程:

Y=44.94-2.05X1-0.33X2-30.72X3+ 0.29X1X2+2.79X1X3-1.84X2X3+8.85+1.33+7.66（ R=0.961 1，P=0.024 0 ） ， 因 两 因 素相互作用模型检验的模型拟合度较为理想，故采用二次多项式数学模型进行研究。而根据实际药物拟合方程为:

Y=155.024 90-2.342 01X1-0.479 47X2-5.550 45X3+0.001 080 83X1X2+0.016 301X1X3-0.014 583X2X3+0.024 507+0.006 806 57+ 0.094 601， 二 次 多 项 式 模 型 方 差 分 析 结 果 见表4。

由表4 可以看出， X3因素对崩解时间具有显著性影响 （P≤0.000 1），这与预试验中不同配比的填充剂和崩解剂用量筛选结果相一致 （见表 5）。

表4 二次多项式模型拟合方差分析Tab.4 Fitting ANOVA of quadratic polynom ialmodel

表5 不同配比的填充剂和崩解剂的预试验筛选结果Tab.5 Screening resultsof different ratios of filler and disintegrant

2.5 星点 -效应面曲线图和等高曲线图的绘制

当 X3取中值即 X3=11 时， X1和 X2有两块交汇区域显示为 X1:31.5 ～35.5， 52 ～57.5， 此时片剂的崩解时间均在 50 s以内， X1、 X2对目标函数（Y） 的等高曲线和星点 -效应面图见图 1。

图1 微晶纤维素和甘露醇对崩解时间影响的等高线图和星点-效应面图Fig.1 Contour map and central composite-response surface for the effect of m icrocrystalline cellu lose and mannitol upon disintegration time

当 X2取中值即 X2=42 时， X3优化区域显示， 分别为 X3:13 ～15.8， 此时片剂的崩解时间均在 50 s以内， X1、 X3对目标函数 （Y）的等高曲线和星点-效应面图见图 2。

图 2 微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素对崩解时间影响的等高线图和星点-效应面图Fig.2 Contour map and cen tral com posite-response surface for the effect of MCC and L-HPC upon d isintegration time

当 X1取中值即 X1=41 时， X2优化区域显示，分别为 X2:42 ～56， 此时片剂的崩解时间均在50 s以内， X2、 X3对目标函数 （Y） 的等高曲线和星点-效应面图见图 3。

Design-Expert（8.05） 软件给出的解决方案中各因素的量范围分别为， X1:52 ～57.5;X2:42 ～56;X3:13 ～15.8。 结合制剂制备的实际情况， 取盾叶冠心宁口崩片的优化处方 X1:52， X2:50，X3:13， 并以此作进一步研究。

2.6 工艺验证 按优化处方为: 薯蓣总皂苷 20 mg， 微晶纤维素 52 mg，甘露醇 50 mg，低取代羟丙基纤维素 13 mg， 枸橼酸 4 mg， 无水碳酸氢钠 2 mg， 甜菊苷 2 mg， 柠檬香精 1 mg， 硬脂酸镁 0.6 mg， 按湿法制粒制备三批样品， 结果见表6。 由结果可知，优化后的处方工艺验证值与预测值接近，表明星点设计-效应面法具有较好的预测性和可靠性。

图 3 甘露醇和低取代羟丙基纤维素对崩解时间影响的等高线图和星点-效应面图Fig.3 Contour map and central com posite-response surface for the effect of mannitol and L-HPC upon disintegration time

表6 预测值与实测值的比较Tab.6 Comparison of predicted value and measured value

3 讨论

本实验采用湿法制粒压片法制备了薯蓣总皂苷口腔崩解片， 在单因素考察的基础上， 以 MCC、甘露醇及低取代羟丙基纤维素的用量作为为主要考察因素， 崩解时限作为效应值， 采用星点设计-效应面法得到优化的处方区域， 即微晶纤维素 52 mg， 甘露醇 50 mg， 低取代羟丙基纤维素 13 mg。优化后的处方工艺验证值与预测值接近，表明星点设计-效应面法具有较好的预测性和可靠性。 在等高线图中也可看出， MCC用量越大， 片剂崩解时间越短， 但实际上会造成沙砾感增强 （均为水不溶性辅料），成本增加。结合实际生产，在保证薯蓣总皂苷口腔崩解片崩解合格的前提下，我们选取了崩解时间在 35 ～45 s之间的辅料用量范围。

片剂填充剂主要决定片剂的成型度、均匀度和光洁度等，因而填充剂必须有良好的流动性和可压性。微晶纤维素作为填充剂，在加压过程中呈塑性变性，加之毛细管作用，水分极易渗入片内破坏微晶之间的结合力，促使片剂崩解，因而兼具黏合、助流作用的微晶纤维素不仅可压性好，还有很强的崩解作用［7-8］。 甘露醇 易溶于水， 作为填 充 剂， 在口内不会产生沙砾感，本身具有甜味，溶解时吸热，使口腔清凉有舒适感，同时达到矫味的作用［9］。 根据以上性质结合口腔崩解片对崩解和口感的要求，我们选择微晶纤维素和甘露醇联用作填充剂，并根据其同时具有很强的崩解意义，对其用量在崩解剂选择项下一并进行筛选。口腔崩解片最好采用水溶性或水分散性聚合物为黏合剂，聚维酮作为常用黏合剂，不但易于湿润，并且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性，有利于片剂的崩解和药物的溶出，结合其一般使用浓度和口腔崩解片要快速崩解的特性， 选择 3%聚维酮80%乙醇水溶液作为黏合剂［10-11］。 但 仅靠 微 晶 纤维 素 还 不能 满 足 口腔崩解片对崩解的要求，低取代羟丙基纤维素作为一种较新型的辅料，有很强的吸收性和溶胀性，可使片剂易成型，又能加速其崩解和增大崩解的颗粒分散度，并且长期保存片剂的崩解度也不受影响。因而选用低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素联用作为本品的崩解剂， 并对其用量进行了筛选［12-13］。

另外，又按照药品评审中心的要求进行了矫味剂的筛选，结果加入甜菊苷和柠檬香精后取得较好矫味效果，可掩盖药物的苦味。而润滑剂的选择主要是由于硬脂酸镁为疏水性润滑剂，会影响片剂的崩解，且入口有滑腻的感觉，故本研究选择具有亲水性的滑石粉，并根据其常用量和本品的性质，确定其用量为0.5%。 在口腔崩解片的崩解时限检查中，采用了药品评审中心推荐的方法，该方法能够有效模拟口腔的环境，准确反映药物在体内的崩解［14-15］。

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Form ulation optim ization of Dioscorea Saponins O ral Disintegrating Tablets by central com posite design

SHIQing-ping1，2， ZHANG Zhi-tao2*， DING Feng1， LI Jian-chun2， LIU Yan1， ZHANG Jin2

（1.Department of Pharmacy， The Fisrt Hospital Affiliated to Bengbu Medical College， Bengbu 233004， China;2.College of Pharmacy， Bengbu Medical College， Bengbu 233004， China）

orally disintegrating tablets;saponins of dioscorea;central composite design;formulation optimization

R944

:A

1001-1528（2014）12-2508-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.12.014

2013-11-13

安徽省卫生厅中医药科研立项课题 （2012zy62）

石庆平 （1974—）， 男， 硕士生导师， 副教授， 副主任药师， 研究方向: 中药制剂、 临床药学。 E-mail:sir-shi@126.com

*通信作者: 张志涛， 男， 副教授， 硕士生导师， 研究方向: 中西药物新制剂与药物分析， E-mail:zhangzhitao2000@126.com