张顺华，卞爱玲，赵　岩，张奉春，董　怡

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院眼科，北京 100730)

干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)的诊断标准复杂，涉及免疫、口腔和眼科。目前普遍采用的2002年SS国际分类(诊断)标准中，干眼病的客观检查包括2个指标，分别是Van Bijsterveld染色评分和Schirmer试验，使SS相关干眼病的判定较为困难[1]。

SS国际临床合作联盟(Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance，SICCA)研究提出的结膜角膜染色评分(ocular staining score，OSS)采用荧光素钠和丽丝胺绿对角膜和结膜分别染色，前期数据表明OSS应用于SS患者具有极好的安全性和舒适性，评分标准可操作性强，且OSS与Schirmer试验及泪膜破碎时间(tear break up time，BUT)的相关性具有极显著的统计学意义[2]。但是，由于OSS是一种新的染色评分方法，缺乏正常人群数据对照，目前还不了解以何数值作为阳性诊断标准可最大限度地区分SS患者和正常人。此外，OSS、Schirmer试验和BUT试验从不同侧面反应了干眼病的病变程度，OSS的诊断价值与Schirmer和BUT试验比较是否具有优势尚不明确。

本文通过比较SS患者和正常人OSS结果的差异，对OSS在SS诊断中的意义进行评价，并与Schirmer和BUT试验的诊断意义进行比较。

对象和方法

对象和分组

分为SS组和正常对照组。研究对象为2004年10月至2008年6月在北京协和医院参加干燥综合征国际合作联盟(Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance，SICCA)项目并符合2002年SS国际分类(诊断)标准[3]的患者，纳入SS组。选择北京协和医院体检中心无干眼症状且无结膜角膜疾病的正常体检者纳入正常对照组。

本研究获得美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health，NIH)和北京协和医院伦理委员会批准，所有受试者均在参加本研究前签署知情同意书。

材料

0.5%荧光素钠溶液及1%丽丝胺绿溶液由美国Leiters Pharmacy公司提供，不含防腐剂。Schirmer试验滤纸条由美国EagleVison公司提供。

标准化操作程序

所有受检者均严格按照本研究制定的标准化操作程序进行检查。双眼眼科检查顺序一次为Schirmer Ⅰ试验、BUT试验、荧光素角膜染色、眼前节检查、丽斯胺绿结膜染色。

Schirmer Ⅰ试验：记录5 min时滤纸浸湿长度，如未达5 min滤纸全部浸湿时则记录全部浸湿所需时间。

BUT检查：连续测量3次取平均值，结果四舍五入取整数位进行记录。BUT达到10 s仍未发生泪膜破裂则停止观察，结果记录为≥10 s。

角膜结膜染色：按OSS方法进行评分。每眼眼表分为3部分，即鼻侧结膜、角膜和颞侧结膜。结膜按照睑裂区着染点数量进行评分：0～9个着染点为0分，10～32个着染点为1分，33～100个着染点为2分，大于100个着染点为3分。角膜染色根据着染点数量、形态和分布进行评分：无着染点为0分，1～5个着染点为1分，6～30个着染点为2分，大于30个着染点为3分；着染点有融合、着染点位于瞳孔区或出现丝状角膜炎则在上述着染点数量评分基础上各加1分。单眼OSS为鼻侧结膜、角膜和颞侧结膜评分之和，最高为12分；双眼分别进行评分，且评分结果不相加。具体评分方法参见文献[2]。

所有检查均由同一操作者完成，每次检查均在同一房间内使用同一裂隙灯，房间内无明显空气对流。

数据处理

SS组和正常对照组均取右眼数据，分别绘制OSS、Schirmer和BUT试验分布图。计算使用不同数值作为诊断指标的敏感性和特异性，公式为：敏感性=真阳性人数/(真阳性人数+假阴性人数)×100%；特异性=真阴性人数/(真阴性人数+假阳性人数))×100%。

结　　果

基线资料

SS组患者共174例，其中女171例，男3例；年龄为17～78岁，平均为(46.3±13.1)岁。正常对照组共103例，其中女100例，男3例；年龄为19～70岁，平均为(49.9±13.5)岁。两组患者年龄和性别分布相匹配。

OSS分布

SS组患者右眼OSS分布分散，评分为9的患者最多，占14.3%。正常对照组右眼OSS集中在0～4分，评分为0分的受检者(27.2%)最多，且未见OSS≥9分者(表1，图1)。

表1　干燥综合征组和正常对照组结膜角膜染色评分比较

图1干燥综合征组和正常对照组患者结膜角膜染色评分频率分布

Fig1Frequency distribution of the ocular staining score of patients in the Sjögren’s syndrome group and the normal control group

Schirmer和BUT试验分布

SS患者右眼Schirmer和BUT试验结果集中分布于低分值段。正常对照组右眼Schirmer和BUT试验结果分布分散(表2、3)。

表2　干燥综合征组和正常对照组Schirmer试验结果比较

表3　干燥综合征组和正常对照组泪膜破碎时间比较

敏感性和特异性

OSS：以OSS≥3分作为诊断SS的阳性标准，敏感性和特异性分别为78.6%和67.4%。分别以OSS≥4、≥5、≥6分作为诊断的阳性标准时，诊断敏感性随阳性标准分值增加迅速提高，但诊断特异性下降；当阳性标准提高到OSS≥6分后，特异性下降明显(表4)。

Schirmer试验：以Schirmer试验≤5 mm/5 min为诊断SS的阳性标准，诊断的敏感性和特异性分别为80.6%和48.5%；以Schirmer试验≤10 mm/5 min为诊断阳性标准，诊断的敏感性和特异性分别为72.1%和55.3%，均低于以OSS≥5分作为诊断SS的阳性标准。

表4　结膜角膜染色评分不同阳性标准的诊断敏感性和特异性比较

BUT试验：以BUT≤5 s为诊断SS阳性标准，诊断敏感性和特异性分别为77.3%和66.3%，以BUT<10 s为诊断SS的阳性标准，诊断敏感性和特异性分别为68.6%和68.1%，均低于以OSS≥5分作为诊断SS的阳性标准。

讨　　论

SICCA研究提出OSS是一种舒适且可操作性强的染色评分方法，可以取代2002年SS国际分类(诊断)标准中van Bijsterveld结膜角膜染色评分方法用于SS的诊断。OSS染色评分方法在SS患者的应用已获得了一些数据，但由于缺乏正常人群数据，其诊断意义尚不清楚。此外，OSS与常规的Schirmer和BUT试验的诊断意义也有待比较。本研究通过比较SS组患者和性别年龄分布相近的正常受试者的OSS评分、Schirmer试验和BUT结果，对OSS这一染色评分方法的诊断意义进行了评价。

以不同OSS数值作为阳性诊断标准时可以发现，诊断敏感性随着阳性标准的提高而明显提高，由OSS≥3时的78.6%提高到OSS≥6时的95.6%，但是诊断特异性随分值提高而降低，尤其是提高到OSS≥5以上时，诊断特异性降低明显。作为诊断标准，综合考虑敏感性和特异性，以OSS≥5分作为诊断SS的阳性标准，具有较高的诊断敏感性和较高特异性，分别为90.0%和65.0%。

将本研究数据与1969年van Bijsterveld染色评分方法的研究数据进行比较发现，OSS≥5分的诊断特异性低于van Bijsterveld角结膜染色评分方法≥4分这一标准[3]，研究结果的区别可能来源于研究样本量的差别以及正常对照组选择的不同。van Bijsterveld[3]的研究中SS患者的样本量较小(男11例，女32例)，而正常对照组样本量较大(男275例，女275例)，正常对照组和SS组无年龄和性别的对应。正常对照人群的选择会对研究结果产生明显的影响，SS患者以中老年女性多见，年龄是研究的重要混杂因素。正常女性的泪液分泌随年龄增加而明显降低[4]，因此选择与患者组年龄分布相匹配中老年女性为主的正常受试者作为对照，对于实际临床工作中区别是否患有SS的中老年女性指导意义更大。考虑到上述因素，本研究选择与SS组受检者的年龄、性别相匹配的一组正常人作为正常对照。此外，根据我国SS患者眼部表现和诊断的相关研究[5-6]，SS患者眼部情况与西方人存在一定差别，因此诊断敏感性与特异性在不同人种中可能存在差异。

从OSS、Schirmer和BUT试验频率分布图可以看出，OSS区分正常对照组和SS组的能力大于Schirmer试验和BUT。选择OSS≥5作为阳性诊断标准，其诊断敏感性与特异性优于Schirmer≤5 mm/5 min和BUT≤5秒标准。

虽然，OSS对于SS的诊断意义整体上优于Schirmer和BUT试验，但其也有不足之处，即敏感性较高而特异性不足。理想的诊断指标应同时具有较高的诊断敏感性和特异性，但是目前干眼病相关检查如角膜结膜染色、Schirmer试验和BUT均不理想，其原因与不同程度SS患者干眼表现差别较大有关。由本研究中SS组OSS、Schirmer和BUT试验频率分布图可见，SS组各指标分布较分散。随着医疗的发展，使越来越多的SS患者得以早期发现和确诊，一部分SS患者眼部尚未出现明显受累，因此仅通过目前常规的干眼检查方法将SS患者与正常人群分开存在困难。干眼病相关检查与口腔黏膜检查和免疫学指标结合可能有助于提高SS诊断的敏感性和特异性。此外，更能反映SS患者眼部病变的核心指标需进一步探索。

[1]Vitali C， Bombardieri S， Jonsson R， et al. Classication criteria for Sjögren’s syndrome：a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J].Ann Rheum Dis， 2002， 61：5542-5581.

[2]张顺华，卞爱玲，赵岩，等. 角膜结膜染色评分新方法在原发性干燥综合征的应用[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2013，7：134-138.

[3]van Bijsterveld OP. Diagnostic tests in the sicca syndrome[J].Arch Ophthal， 1969， 82：10-14.

[4]Methodologies to diagnose and monitor dry eye disease：report of the Diagnostic Methodology Subcommittee of the International Dry eye Workshop (2007)[J].Ocul Surf， 2007， 5：108-152.

[5]赵家良. 干燥综合征眼表特征和诊断[J].中华眼科杂志， 1985， 21：222-225.

[6]郭晓萍， 赵岩， 程蓉， 等. 原发性干燥综合征眼科诊断试验的评价[J].中华眼科杂志， 1998， 34：158.