1 病例资料

患者男性,85岁,因“反复胸闷、气喘5月余”于2013年10月入院。患者于5月余前凌晨睡眠中突感胸闷、轻度气喘,坐起约1 h后好转,但平卧后又发作,在外院诊断为急性下壁心肌梗死,行冠脉造影和冠脉支架置入术(PCI)。术后行拜阿司匹林、波立维抗栓、立普妥调脂及利尿等治疗。患者恢复良好,夜间可平卧,日常生活自理,可爬矮坡。2月余前无明显诱因出现咯鲜血,外院就诊,停服拜阿司匹林及波立维,1月余前开始口服替格瑞洛抗栓治疗。患者此后未再出现咯血,但仍时有胸闷、气喘,活动耐量明显下降,平地慢走<50 m即需休息,无夜间阵发性呼吸困难和端坐呼吸,遂入我院进一步诊治。既往有高血压病史20余年,长期口服降压药物,2月前因血压偏低停药;10年前因右侧中央型肺癌在外院行介入治疗2次,未行手术或化疗,术后曾复查胸部CT未见新发异常;有慢性阻塞性肺疾病(COPD)史5年,每日少量阵咳,咯少量白黏痰;否认肝炎、结核等传染病史;否认药物、食物过敏史;吸烟50余年,平均10支/d,已戒烟10余年;有饮酒史40余年,喝黄酒约200 ml/d。无特殊家族史。入院查体:体温36.0℃,心率90次/min,呼吸频率20次/min,血压139/55 mmHg。神清合作,体位自主。皮肤黏膜无黄染,浅表淋巴结未及肿大。颈静脉无充盈。两肺呼吸音低,未闻及干湿啰音。心率90次/min,律齐,未闻及病理性杂音。腹软,双下肢无水肿。生理反射存在,病理反射未引出。入院诊断:(1)冠心病;(2)陈旧性下壁心肌梗死;(3)冠脉支架置入术后;(4)慢性心力衰竭(心功能Ⅲ级);(5)高血压(2级,很高危);(6)右侧中央型肺癌介入术后;(7)COPD缓解期。入院后继续调脂、利尿,并予小剂量倍他乐克口服改善冠脉血供。入院第2天至第4天,白天患者自诉胸闷、气喘明显好转。入院第3天患者诉入院后即忘记口服替格瑞洛,遂嘱其立即于当日晚间恢复口服90 mg,2次/d。入院第4天晚间23时,患者突发胸闷、气喘,自觉呼吸费力,从卧位坐起后无好转,无寒战、发热,无口唇紫绀,无胸痛、咯血,无心慌、出汗,无呕吐、腹痛。查体:血压 110/50 mmHg,两肺无干湿啰音,血氧饱和度98%,心率65次/min,律齐,腹软,双下肢无水肿。予速尿20 mg静推后患者自觉气喘稍有缓解。此后2 d患者反复诉胸闷、气喘,白天及夜间均有发作,表现同前,予速尿、硝酸酯类药物治疗均无明显缓解。复查血常规、电解质、肌钙蛋白、脑钠肽(BNP)及D-二聚体均无异常,复查心电图无动态改变。入院后胸部CT+肺动脉CTA示:(1)“右肺癌介入治疗术后”观,右肺门软组织密度影,右下肺支气管稍扩张,右肺多发索条影;(2)双侧胸膜增厚;(3)两肺肺气肿;(4)主动脉弓多发钙化;冠脉走形区条形致密影。腹部彩超示:胆囊炎合并胆囊结石。超声心动图检查示:二尖瓣、三尖瓣轻度反流,左室舒张功能减退,肺动脉压30 mmHg,左室射血分数(EF)为58%。动态心电图检查示:总心搏119 562次,心率54～127次/min,平均84次/min,窦性心律,19次室性早搏,97次单发房性早搏,1次短阵房性心动过速,3次成对房性早搏。动态血压检查示间歇性血压偏低。ECT-肺灌注显像检查示:右肺前段、外段、背段、前基段肺栓塞表现,考虑与患者既往因肺癌行肺栓塞治疗相关。考虑患者胸闷、气喘与替格瑞洛相关,于入院第5天晚间开始停服替格瑞洛,第6天晨开始口服波立维75 mg,1次/d。此后患者胸闷、气喘明显好转,活动耐量增加至可平地慢走500 m,可走矮坡、逛超市。2014年11月13日出院后至今未再诉不适。

2 讨论

胸闷、气喘为临床常见症状,病因一般考虑有心源性、肺源性、胸腹腔病变及神经肌肉病变等。对于本患者,结合其既往病史,病因主要考虑以下几点:心衰、急性冠状动脉综合征(ACS)、肺栓塞。但本患者无心衰加重诱因,血BNP及肌钙蛋白正常,心电图无动态改变,肺动脉CTA及ECT-肺灌注检查与既往相比无变化,故基本可以排除以上病因。

此时回顾病史,患者PCI后曾活动耐量良好,在换服替格瑞洛后却明显下降,入院后停服替格瑞洛的2 d中,胸闷、气喘明显好转,恢复用药后却病情突然加重。因此,我们考虑病情变化可能与替格瑞洛有关。替格瑞洛是新型非噻吩吡啶类ADP(P2Y12)受体拮抗剂,本身为活性药物,起效快,是第1个可以口服不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆性结合的抗血小板药物,被多项指南推荐用于各类ACS患者。谨慎使用的情况有:(1)COPD或哮喘;(2)心动过缓未置入起搏器;(3)依从性差;(4)正在使用影响细胞色素P450、3A4代谢的药物;(5)应用阿司匹林剂量<100 mg/d;(6)CABG治疗5～7 d内的患者。本患者原有COPD病史,属于需谨慎使用的人群。

Serebruany等[1]对新近的几项随机研究进行分析,观察口服可逆性抗血小板药物(替格瑞洛和依诺格雷)与口服不可逆性抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷等)的安全性,结果发现前者引起更多的呼吸困难,分析这可能与其产生某种自身免疫反应有关,破坏了肺组织细胞的正常凋亡过程。Belchikov等[2]在研究中提出,替格瑞洛引起的呼吸困难可能与内源性腺苷有关,因为腺苷脱氨酶被抑制后,血中腺苷浓度增大。2012年Cattaneo等[3]提出替格瑞洛引起呼吸困难可能是由于感觉神经的P2Y12受体被抑制的假说,该假说基于以下几方面:(1)同替格瑞洛相似,坎那格雷、依诺格雷亦是可逆性血小板P2Y12受体抑制剂,它们亦增加呼吸困难的发病率;(2)感觉神经的P2Y12受体被抑制将增加呼吸困难的感觉;(3)血小板没有细胞核,氯吡格雷对血小板P2Y12受体的抑制是永久的,而神经细胞有细胞核,氯吡格雷对神经细胞P2Y12受体的抑制可能是短暂的、一过性的;(4)替格瑞洛需2次/d服药,对神经细胞P2Y12受体的抑制可能是永久的。Storey等[4]则在研究中发现,冠心病患者口服替格瑞洛、氯吡格雷及安慰剂后呼吸困难的发生率分别为38.6%、9.3%、8.3%,大多症状轻微且持续时间短暂,而血N-末端BNP、心电图、超声心动图、肺功能等检查亦提示发生呼吸困难的患者并没有心、肺功能的实质性损害。总体上说,替格瑞洛引起呼吸困难的病理生理机制尚不完全明确,但哮喘、COPD患者是服药后发生呼吸困难的易感人群。本文患者口服替格瑞洛后出现与心、肺功能状况不相符的胸闷、气喘,停药后即明显好转,因此,本患者的胸闷、气喘可明确为替格瑞洛的不良反应所致。

[参考文献]

[1] Serebruany VL, Sibbing D, Dinicolantonio JJ. Dyspnea and reversibility of antiplatelet agents: ticagrelor, elinogrel, cangrelor, and beyond[J].Cardiology,2013,127(1):20-24.

[2] Belchikov YG, Koenig SJ, Dipasquale EM. Potential role of endogenous adenosine in ticagrelor-induced dyspnea[J].Pharmacotherapy, 2013,33(8):882-887.

[3] Cattaneo M, Faioni EM. Why does ticagrelor induce dyspnea? [J].Thromb Haemost,2012,108(6):1031-1036.

[4] Storey RF, Bliden KP, Patil SB, et al. Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor, clopidogrel, or placebo in the ONSET/OFFSET study[J]. J Am Coll Cardiol,2010,56(3):185-193.