赵翠萍 赵可宁

(南京中医药大学2011级硕士研究生，江苏 南京 210029)

同种免疫型复发性流产的中西医研究进展

赵翠萍 赵可宁△

(南京中医药大学2011级硕士研究生，江苏 南京 210029)

流产，习惯性；中医病因和病机；中西医结合疗法；综述

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指妊娠28周之前连续发生3次或3次以上自然流产[1]，是育龄妇女的常见病，约占生育期妇女的5%。目前RSA分为2种类型：非免疫型RSA及免疫型RSA，免疫型RSA又可分为自身免疫型RSA和同种免疫型RSA(发病率约占50%)[2]。同种免疫性RSA病因复杂，近年研究多认为其与母胎界面多种免疫细胞或细胞因子比例失调有关，治疗上临床多采用淋巴细胞主动免疫治疗及静脉注射丙种球蛋白以提高妊娠成功率。中医学认为，本病以脾肾两虚多见，尤以肾虚为主，治疗大法有补肾健脾法、补肾健脾宁心法、补肾健脾活血法及补肾益气法等，双向调节人体免疫功能，取得良好效果。现对近年来中西医方面研究进展进行归纳、整理如下。

1 病因病机

1.1 中医病因病机 根据RSA的症状，可归属为中医学之滑胎、数堕胎的范畴。隋·巢元方在《诸病源候论》提出“妊娠数堕胎候”，首次明确了数堕胎的概念。《太平圣惠方》中“怀胎数落而不结实者”，“此是子宫虚冷所致”，明确提出滑胎病位在“胞宫”，病因为“虚冷”。宋·陈自明《妇人大全良方》提出“若气血虚损者，子脏为风寒所苦，则气血不足，故不能养胎，所以数堕胎也。”为后世医家研究RSA奠定了理论基础。

夏桂成教授[3]认为，导致本病的主要因素是心肾不交，尤以肾虚为前提；李光荣[4]提出，脾肾虚弱，气血不足，血瘀损胎而发为本病；马宝璋[5]认为，RSA患者除肾脾两虚外还有心阳气虚。

此外，对于封闭抗体不足性RSA，一些学者对其病因病机进行了探索。周艳敏[6]认为，肾虚血瘀为封闭抗体低下RSA患者的主要发病机制。孙立新等[7]认为，封闭抗体不足型RSA患者的主要病机为脾肾虚弱，尤以肾虚为主。傅萍等[8]通过对221例RSA患者中医证候分布进行研究，结果发现RSA证型中肾虚证占89.1%，脾肾两虚证占10.4%，气血虚弱证占0.5%。

1.2 西医病因病机 正常妊娠时，胎儿相对于母体是同种半异体移植物。母胎界面富集着母方来源的免疫细胞和胎儿来源的绒毛膜外滋养细胞以及其他间质细胞[9]。免疫细胞与胎儿滋养细胞通过细胞表面分子的表达，构成细胞间信息网络，形成有利于维持正常妊娠的免疫微环境，免疫微环境失调就会导致RSA的发生[2]。近期研究表明，妊娠期母体对胎儿这一同种异体移植物的免疫耐受有赖于辅助性T细胞(Th)1/Th2细胞的平衡，正常的妊娠表现为一种特殊的Th2现象，Th1处于抑制状态，以此来保护胎儿免受母体Th1细胞的攻击[10]。近期，有研究者提出一种新的平衡模式—Th1/Th2/Th17及调节性T细胞(Treg)细胞模式，认为妊娠期免疫耐受是由Th1、Th2、Th17及Treg细胞共同调节的，其中任何一方的异常，都会使平衡打破而导致妊娠丢失[11]。

2 治 疗

2.1 中医药治疗 中医流派较多，治疗方法不尽相同，多认为本病以肾虚为前提，以脾肾两虚证型多见，且与机体的免疫功能低下有关，免疫功能低下引起的流产与先天禀赋不足、营卫气血失调、脏腑功能紊乱等因素有关。近年来，许多医家致力于中医药在治疗反复自然流产方面的研究，亦取得较好的临床疗效。

2.1.1 健脾补肾法 李爱青等[12]采用补肾健脾法治疗脾肾两虚型不明原因的RSA患者20例，观察治疗前后患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞(Tr)表达频率的变化。结果：治疗后患者血中CD4+CD25+Tr数量较治疗前明显升高(P<0.05)，且妊娠成功妇女CD4+CD25+Tr明显高于妊娠失败者(P<0.05)，CD25+平均荧光强度无明显变化，提示补肾健脾中药可能提高了外周血CD4+CD25brightTr细胞数量，降低了CD4+、CD25dimTr细胞数量，参与了母胎免疫调控，增强母体保护性免疫，有利于维持内环境的稳定，从而维持了妊娠。

孙立新等[7]认为封闭抗体不足性RSA病机为脾肾虚弱，脾虚不能运化水谷而致气血虚弱，肾虚不能固养胎元为病发之根本，最终导致堕胎。若屡孕屡堕，气血愈弱，久病及肾，肾气亏损，冲任不固，胎失所系，迁延日久，脾肾愈虚，故每至孕必堕。所以，在封闭抗体不足性RSA的治疗中当脾肾兼顾，尤以补肾为本；具体治疗分2个阶段，在受孕前采用夏桂成教授的“补肾调周法”，提高机体免疫力，已孕后采用明·徐春甫所辑 《古今医统大全》中泰山磐石散随证加减，以安胎元。保胎遵循“及时、足量、长期”的原则，用药应超过既往流产月份。

张迎春等[13]以寿胎丸加减组成补肾固胎合剂(药物组成：黄芪、党参、续断、桑寄生、阿胶、杜仲、枸杞子各15 g，菟丝子20 g，白术12 g，炙甘草6 g)治疗RSA 38例，对照组37例预防性给予维生素E、叶酸治疗。结果：治疗组妊娠成功率90.32%，对照组48.28%，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.1.2 补肾健脾宁心法 李冬梅[14]认为临床治疗滑胎不仅要注重脾、肾二脏，也要注重心神调养，肾气足，脾气健，心神宁，则血循常道，胎有所养。反之长期忧思过度，耗伤心血，精血同源，日久肾精匮乏，冲任不固而终致滑胎。以补肾健脾宁心法治疗滑胎60例，对照组以寿胎丸治疗滑胎30例。结果：治疗组痊愈率91.7%，对照组70.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.1.3 补肾健脾活血法 韩永梅[15]认为大多数RSA患者属于脾肾两虚，兼血瘀之证，瘀血阻络，血行失常，终致胎失所养而发为滑胎，属虚实夹杂之证。治疗RSA 40例，以寿胎丸加减补肾健脾治本，复方丹参注射液活血化瘀治标，改善循环，标本兼顾，提高机体免疫力，从而使妊娠得以维持。结果：痊愈38例，有效1例，无效1例，有效率占97.5%。

郝莉等[16]认为封闭抗体不足性RSA患者病机为肾虚血瘀，肾虚为本，血瘀为标。瘀血阻络，血运失常，胞宫失养而致胎动不安，瘀不去则冲任不通，瘀不散则新血不生，胎元缺少精血濡养，则胎动易堕。采用补肾养血活血中药(药物组成：熟地黄10 g，当归10 g，山茱萸10 g，白芍药10 g，淫羊藿10 g，菟丝子10 g，川芎6 g，丹参10 g)，治疗后封闭抗体抗配偶CD3转阳率73.3%，抗配偶CD4转阳率87.5%，抗配偶CD8转阳率68.8%。

2.1.4 补肾益气法 崔英等[17]认为肾为先天之本，藏精主生殖，肾气虚则冲任不固而致滑胎，或胚胎缺陷，不能成形，故而屡孕屡堕。采用自拟桑芪汤(药物组成：续断12 g，桑寄生15 g，杜仲10 g，黄芪15 g，白术10 g，淮山药10 g，女贞子10 g，肉苁蓉10 g，知母6 g，砂仁5 g等)治疗同种免疫型RSA30例，检测治疗前后肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)、IL-10，并与健康女性30例对照。结果：治疗组治疗前TNF-α、IL-2较健康对照组高，IL-10较对照组低(P<0.05)，治疗后TNF-α、IL-2降低，IL-10升高，与对照组比较差异有统计学意义(P>0.05)。结论：补肾益气中药通过加强Th2型细胞因子的分泌能力，减少Th1型细胞因子的分泌，降低CD4+，增加CD8+，使CD4+/CD8+比值降低，诱导母胎界面免疫耐受，从而起到保胎的作用。

金丽华等[18]认为脾化生万物，为气血生化之源，“五脏六腑皆受气于脾”，“胎漏，气虚不能摄血，多服补中益气汤”，且现代免疫药理研究认为，补中益气汤对人体免疫有双向调节作用，对维持妊娠起重要作用的人类白细胞抗原(HLA)-DR和Th1/Th2型细胞因子的平衡及细胞间黏附因子-1(ICAM-1)等有着良好的调节作用。采用补中益气汤治疗封闭抗体缺乏的RSA 22例，对照组29例采用淋巴细胞体外诱生免疫疗法。结果：补中益气汤可使RSA患者封闭效率(BE-Ab1)、封闭抗体抗独特型抗体(BE-Ab2)明显上升，并可观察到随治疗次数的增加，BE-Ab1、BE-Ab2也逐渐上升，妊娠率明显上升，与对照组临床疗效相近。

2.2 西医治疗

2.2.1 淋巴细胞主动免疫治疗(lymphocyte Immunotherapy，LIT) 1981年，Taylor和Beer等创立了RSA主动免疫疗法，开辟了治疗RSA的新途径。现在的主要方法是采用丈夫或第三者的血液中分离提纯的淋巴细胞注射到妻子皮下来治疗RSA，根据国内外治疗经验，目前较多采用妊娠前3次(部分病例6次)、妊娠后加强3次的淋巴细胞免疫疗法，每次间隔时间为3～4周，随后指导受孕，妊娠成功率可达70%～90%[19]。关于妊娠前后免疫治疗的次数，研究报道略有不同，多为妊娠前后3次，而吴菁等[20]希望采用次数少但疗效不变的方法，比较发现妊娠前后2次免疫治疗的疗效与妊娠前后3次无显著差别，并减少免疫治疗的潜在风险。

Check JH[21]报道使用丈夫淋巴细胞联合孕激素治疗与单独使用淋巴细胞治疗相比效果更好，其机制可能是孕激素促进子宫内膜增生从而有利于受精卵的植入和发育。

丛林等[22]对48例不明原因RSA患者进行主动免疫治疗前后的淋巴细胞坏死率和CD3、CD4、CD8及CD16+、CD56+自然杀伤(NK)细胞的比率进行测定。结果：43例成功妊娠至孕12周之后，主动免疫治疗成功率89.6%，治疗后患者淋巴细胞坏死率上升，CD3、CD4及CD16+、CD56+NK亚群比率下降，而CD8亚群比率上升，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。结论：淋巴细胞主动免疫治疗对原因不明RSA治疗效果满意，CD8亚群的升高可能有利于妊娠。

2.2.2 静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG) 被动免疫治疗自孕早期(拟受孕当月月经周期第8～10 d中任意1 d或妊娠5周均有报道)，每次300～400 mg/kg IVIG，加入5%葡萄糖注射液250 mL(250～1 000 mL均有报道)中缓慢静脉滴注，每隔2周1次，至妊娠3～4月，研究证明妊娠成功率达70%～90%[23]。IVIG的剂量问题，刘娟等[24]使用小剂量200 mg/kg IVIG静脉滴注治疗封闭抗体阴性RSA 27例，妊娠成功率88.9%，与采用大剂量IVIG静脉滴注治疗的妊娠成功率基本一致；药物剂量小不仅减少了相关副反应，且减少了患者的医疗费用。

Stricker等[25]使用小剂量免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)0.2 g/kg静脉注射，治疗RSA患者72例，并与未接受治疗的29例空白对照组对比观察。结果：治疗组活产率86%，对照组仅为10%，差异有统计学意义(P<0.05)。

植自勤等[26]应用大剂量IVIG(首次予400 mg/kg，后3～4周重复300 mg/kg，至妊娠24周止)及传统保胎治疗(黄体酮20 mg，每日1次肌肉注射，人绒毛膜促性腺激素2 000 U，隔日1次肌肉注射，口服叶酸、维生素及孕康口服液)，治疗封闭抗体缺乏所致RSA 40例，并与传统保胎治疗方法治疗40例对照观察。结果：治疗组妊娠成功率87.5%，对照组47.5%，2组妊娠成功率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

同种免疫型RSA病因复杂，缺少统一诊疗标准，目前仍在研究实验阶段。近年多数专家学者认为其与母胎界面多种免疫细胞或细胞因子比例失调有关。国内外主要采用淋巴细胞主动免疫治疗的方法治疗封闭抗体不足性RSA，可显著提高妊娠率，但有检测、治疗繁琐复杂及血源性感染等缺点。IVIG被动免疫治疗亦有部分医家采用，但价格较昂贵，且就IVIG 输注最佳时间，是否孕前给药等问题亦存在争议。同时，许多专家学者将传统中医药与现代医学理论相结合治疗同种免疫型RSA取得了一定的成果，RSA是一个多种因素参与的复杂过程，中医学强调整体辨证，对于滑胎一证多从脾肾论治，双向调节作用人体免疫功能，亦取得明显临床疗效，是一种安全、经济、副作用小的方法。但如何进一步阐述中医药及中西医结合治疗RSA机制，从而制订出更加简单、方便、疗效确切的治疗方案仍需要进一步多中心大样本的临床及实验研究。

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(本文编辑：李珊珊)

△ 通讯作者：江苏省中医院妇科，江苏 南京 210029

赵翠萍(1988—)，女，硕士研究生在读，学士。研究方向：不孕症。

R714.21；R241.4

A

1002-2619(2014)05-0780-03

2013-08-01)