谌金金，王平

（三峡大学人民医院眼科，湖北宜昌 443000）

·综述·

药物防治后发性白内障的研究进展

谌金金，王平

（三峡大学人民医院眼科，湖北宜昌 443000）

后发性白内障是现代白内障囊外摘除术后最常见的并发症，是影响术后视力的主要原因。近年来，国内外学者从药理学方面研究防治后发性白内障，取得了不少的进展。本文就药物预防后发性白内障的作用机制和进展做一综述。

后发性白内障；药物；作用机制

后发性白内障(After cataract)系指白内障囊外摘出(包括超声乳化摘出)术后或晶状体外伤后残留的皮质或晶状体上皮细胞增生形成的混浊。白内障术后发生的又称后囊膜混浊(Posterior capsular opacification，PCO)[1]，主要是术后残留的前囊膜或赤道部的晶状体上皮细胞增殖、向后囊移行并化生而导致的晶状体后囊膜混浊，仍是白内障术后视力下降的主要原因，在成年人群的发生率为15%～50%，在儿童则高达100%[2]。目前，Nd：YAG激光后囊膜切开术已广泛用于治疗后发性白内障[3]，但其在早期并不能控制PCO的发生与发展，且术后常伴有人工晶状体损伤、眼压增高、视网膜脱离及黄斑囊样水肿等并发症的发生。因此，如何防治PCO已成为目前研究的热点。本文将从药物预防后发性白内障的机制和研究进展做一综述。

1 抗代谢类药物

抗代谢类药物的主要作用是阻止细胞DNA和蛋白质的合成，阻断了细胞的增殖周期，从而阻断晶状体上皮细胞的有丝分裂过程，抑制晶状体上皮细胞的增殖。根据药物作用于有丝分裂的不同环节可分为周期特异性和周期非特异性两类。目前用于防治后发性白内障的抗代谢药物中周期特异性药物主要有：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等；周期非特异性药物主要包括：柔红霉素、丝裂霉素等。刘新昌等[4]在兔晶状体囊外摘除后注入0.02%丝裂霉素C 0.15 ml，术后观察发现丝裂霉素C能明显抑制晶状体上皮细胞增生，并且对角膜无明显毒性作用。王溪等[5]在兔晶状体囊外摘出术中用0.3 ml不同浓度的5-Fu在晶状体囊袋内进行水分离，发现5-Fu对兔眼晶状体上皮细胞增殖抑制作用明显，且抑制作用呈浓度依赖性，浓度越大作用越明显。抗代谢药物虽然能抑制晶状体上皮细胞的增殖，且在动物试验和体外试验均取得成功，但由于对眼内组织结构的损伤和潜在毒性，目前尚未广泛应用于临床。

2 抑制纤维素生成的药物

白内障囊外摘除人工晶体植入术后造成血-房水屏障的破坏，导致富含纤维蛋白的血清渗入前房。纤维蛋白不仅使残留的晶体上皮细胞向后囊移行，进一步转化为纤维细胞，还能促使粒细胞、单核细胞等炎性细胞的活化，而活化的炎性细胞又促进纤维蛋白的渗出，进一步加速血-房水屏障的破坏，从而加速后发障的形成。抑制纤维素生成的药物主要包括肝素和组织纤溶酶。肝素能有效减轻人工晶体表面异物炎症反应，能抑制血小板聚集，防止其释放第3因子及5-HT、前列腺素等炎性介质，还可灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并对晶体上皮细胞的增殖或移行有抑制作用，从而阻滞人工晶体表面纤维机化膜及后发障形成。代云海等[6]认为白内障摘除术中后房内植入肝素缓释系统，能明显减轻术后炎症反应，能安全、有效抑制后发性白内障的发生，且存在一定量效关系。纤溶酶属于丝氨酸蛋白酶，能够特异的降解纤维蛋白从而抑制纤维素的生成。张筠等[7]在超声乳化术毕的兔眼前房注射1 IU纤溶酶，发现纤溶酶能够抑制PCO的发生，并且能够降低前房炎症反应和bFGF的含量。但在抑制PCO发生应用方面，纤溶酶应用剂量和给药的方式以及纤溶酶在前房内的药物动力学仍需进一步研究。

3 抗炎类药物

抗炎药物包括非甾体类抗炎药和糖皮质激素。非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶的活性从而抑制花生四烯酸最终生成前列腺素等炎性介质，降低房水中前列腺素的浓度；而糖皮质激素除了可抑制炎症介质的合成和释放外，还可抑制巨噬细胞对抗原吞噬和修饰，并抑制巨噬细胞的分裂和增殖。姚勇等[8]发现在内障超声乳化术中应用双氯芬酸钠进行水分离能有效降低后发性白内障发生率，且眼内使用较为安全。李燕子[9]发现在白内障超声乳化灌注液中加入地塞米松可明显减轻术后炎症反应,减少后发性白内障的发生。此外Yao等[10]发现地塞米松还可以抑制人晶状体上皮细胞中的MMP(Matrix metalloproteinases，MMP)的活性和TGF-β2导致的细胞移行，从而防止后发障的形成和发展。

4 抑制细胞与细胞外基质粘附的药物。

4.1 去整合素(Disintegrin)整合素是由α和β两个亚单位组成的异二聚体跨膜蛋白，是一种广泛表达于多种细胞的表面受体，介导细胞与细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)之间的粘附作用，目前至少发现了16种α亚单位和11种β亚单位，组成了20多种不同的整合素[11]。整合素细胞内区与胞质内肌动蛋白细胞骨架相连，细胞外区与基质蛋白或其他细胞上特异性配体的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arginine-glycine-aspartic acid,Arg-Gly-Asp，RGD)结构结合，从而将ECM和细胞骨架连接起来，引起细胞内的一系列生化反应，进而影响多种组织细胞功能的调控，包括细胞增生、迁移、粘附、分化、凋亡等[12]。去整合素是一类来源于蛇毒蛋白的小分子量蛋白质，含有RGD或KGD序列，它们利用其RGD序列和整合素结合，竞争性的抑制整合素和相应配体的结合，从而影响细胞的增生、粘附和移行。周星等[13]应用去整合素Ecs (Endothelial cells，ECs)在体外作用于人LECs(Lens epithelial cells，LECs)，结果发现随着Ecs剂量的增加和作用时间的延长，对细胞的抑制率增高，当药物质量浓度达20 mg/L时，细胞增生抑制率高达92.4%，出现细胞大量死亡。且作用90 min后随着Ecs剂量的增加，细胞的粘附抑制效应也随之增加，同时对细胞的移行抑制作用也逐渐增强。这些现象都提示去整合素Ecs对LECs的增生、胶原的粘附和移行具有良好的抑制作用。

4.2 依地酸二钠(EDTA-2Na)依地酸二钠(EDTA-2Na)是一种常用的Ca2+螯合剂，在水中溶解度高，不易分解代谢，不易透过细胞膜，它可以螯合细胞粘合素中的Ca2+，从而破坏细胞间的连接，使细胞分离。依地酸二钠可以螯合晶状体上皮细胞上粘附分子中的Ca2+，使晶状体上皮细胞从晶状体囊上分离，并阻止晶状体上皮细胞向后囊移行，从而预防PCO的发生。Hazra等[14]在晶状体超声乳化吸出术后的兔眼前房注入5 mg依地酸二钠，于1个月后取晶状体囊膜组织观察晶状体上皮细胞增生及移行结果，发现依地酸二钠处理组晶状体上皮细胞增生和迁移细胞数目明显减少，并且试验也证实了依地酸二钠不会改变眼压，也不改变角膜内皮细胞的密度、形态及超微结构。

5 细胞生长因子类药物

白内障囊外摘除人工晶体植入术中机械性创伤、术后炎症反应及术后血-房水屏障的破坏等都可以引起房水中大量细胞生长因子的分泌和释放，主要包括转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)、血小板纤维生长因子(PDGF)等[15]，以上诱发PCO的细胞外信号与LEC表面的受体结合，激活细胞内的信号级联传递，活化细胞核内的转录基因，从而导致细胞的生物学改变，发生上皮间质转化(Epithelial mesenchymal transition，EMT)，最终导致后囊膜混浊[3]。

5.1 成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGF)成纤维细胞生长因子(FGF)有酸性(aFGF)和碱性(bFGF)两种形式，它能促进成纤维细胞的有丝分裂、中胚层细胞的生长，还可刺激血管形成，在创伤愈合中发挥重要作用。FGF存在两类受体：一类是高亲和力受体，属酪氨酸蛋白激酶类受体；另一类是低亲和力受体，即肝素样受体，为硫酸乙酰肝素蛋白多糖类物质。bFGF具有多种生物学活性，既能有效促进细胞分裂和促进人晶状体上皮细胞增殖，还可促进其胶原合，在白内障术后后发性白内障的形成起一定作用。冯希敏等[16]发现奥曲肽可明显抑制bFGF诱导的兔晶状体上皮细胞的增殖，并呈一定剂量依赖关系,为临床筛选防治后发性白内障的药物提供一定的依据。

5.2 血小板源性生长因子(Platete rivied growth factor，PDGF)血小板源性生长因子(PDGF)属于糖蛋白二聚体(分子量27 000～35 000)家族，在胚胎发育、细胞分化和对组织损伤的反应等过程中具有重要的作用。其生理作用主要有：对白细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的趋化性；刺激成纤维细胞的胶原化；促细胞分裂与增生。人类房水中正常浓度的PDGF在调节人晶状体上皮细胞的增殖、移行、分化起重要作用，高浓度的PDGF则能促进晶状体上皮细胞异常增殖，并促使晶状体上皮细胞向成纤维细胞转化。Chen等[17]观察到PDGF有引导晶状体上皮细胞分化的潜在作用，PDGF可短暂激活房水中的细胞外信号调节激酶，协同FGF共同促进晶状体上皮细胞的增殖。

5.3 结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor，CTGF)结缔组织生长因子(CTGF)是一种由349个氨基酸组成，分子量为34～38 kD的富含半胱氨酸的分泌肽，在促细胞增殖、迁移及分化过程中起重要作用。其主要作用有促进细胞有丝分裂和成纤维细胞增殖；介导细胞粘附和迁移；促纤维化作用等。目前认为CTGF可能作为TGFβ部分生物学功能的下游效应介质，介导其促纤维化作用、刺激成纤维细胞增生和ECM的合成[18]。马波等[19]发现CTGF可以促进人晶状体上皮细胞α-SMA、Fn及COL-I基因和蛋白的表达，诱导LECs转分化成梭形的肌成纤维细胞，促进细胞的增殖及ECM的合成，从而导致后囊膜混浊。

5.4 转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)TGF-β是由两个结构相同或相近的、分子量约12.5 kDa的亚单位借二硫键连接的双体，是目前公认的诱发纤维化形成最强的生长因子，而TGF-β2则是眼内诱导PCO发生的最重要的因子[20]。Smad蛋白在TGF-β信号传导通路中起重要作用，TGF-β可通过激活Smad蛋白介导的信号转导途径来调节细胞的众多生物行为[21]。Smad蛋白介导的信号转导通路大致如下：TGF-β首先与细胞膜表面受体结合而活化，激活受体型Smads(Smad2、3)蛋白，再和通用型Smads(Smad4)结合形成复合物转入核内，从而调控靶基因的转录与表达；而抑制型Smads(Smad6、7)则可竞争性结合TGF-β受体，阻断信号转导通路[22]，临床上可通过干扰Smad蛋白介导的信号通路的不同靶位来抑制白内障术后PCO的形成。林婷婷等[23]在体外人LECs系SRAO1/04细胞株培养模型的实验中发现TGF-β2可以诱导晶状体上皮细胞LECs发生上皮细胞-肌成纤维细胞转化(Epithelial-myofibroblast transition，EMT)，而雷帕霉素(Rapamycin，RAPA)具有抑制TGF-β2诱导的LECs EMT作用，且其作用呈剂量和时间依赖性，从而对PCO的形成起到一定抑制作用。

5.5 基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMP)抑制剂基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMP)是参与细胞外基质(ECM)降解的一类Ca2+-Zn2+离子依赖性的内源性蛋白水解酶家族。MMP几乎能降解除多糖以外的所有ECM成分，其在TGF-β2诱导的基质收缩中发挥关键作用。Eldred等[24]发现MMP抑制剂GM6001、MMP2 siRNA和MMP中和抗体能抑制TGF-β2介导的基质收缩，并且通过MMP中和抗体预处理人晶状体囊袋可以减轻TGF-β2诱导的人晶状体后囊袋的褶皱形成，这些结果都提示MMP抑制剂在PCO的治疗中可能起重要作用。

目前，对于抑制PCO的发生不论是手术中的非药物方面的探索，还是术中、术后的药物方面的研究尚无令人满意的结果。以往研究的多种抗增殖药物因其毒副作用限制了它们的临床应用。但是随着分子生物学和细胞生物学的进展，不久的将来PCO可能得到有效的防治。

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Advances in the drugs for prevention and treatment of posterior capsule opacification.

CHEN Jin-jin,WANG Ping.
Renmin Hospital,China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Posterior capsule opacification(PCO)is the most common complication after cataract extraction with intraocular lens(IOL)implantation.It is the main factor influencing the postoperative visual acuity.In recent years,scholars at home and abroad from pharmacology study of preventing PCO made a lot of progress.This review made a summary on the mechanism and progress in the drugs for the prevention and treatment of PCO.

Posterior capsule opacification;Drugs;Mechanism

R776.1

A

1003—6350（2014）22—3355—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1312

2014-05-27)

王平。E-mail：272593422@qq.com