庞翠军(综述)，肖常青(审校)

(广西医科大学第一附属医院内分泌代谢病科，南宁 530027)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)是一种常见病、多发病，可引起多种严重的心脑血管疾病，其特点是动脉发生了非炎症性、退行性及增生性改变，导致管壁增厚变硬，弹性消失、管腔缩小，主要与脂质代谢异常有关。人体内存在多种脂蛋白受体，包括清道夫受体、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白、极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)受体及载脂蛋白B48受体等，它们介导了细胞对脂蛋白的摄取，直接参与脂质代谢，其大部分参与了致As的过程，但也有个别，如B类1型清道夫受体B (scavenger receptor class B type 1，SRB1)参与了抗As过程[1-2]。现针对B类清道夫受体(scavenger receptor class B，SRB)近年的研究进展及其与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、As的关系予以综述。

1 清道夫受体概况

SRB包括CD36和SRB1两种亚型。CD36分布于许多组织、细胞(单核细胞/巨噬细胞、血小板、微血管内皮细胞、脂肪细胞、哺乳动物表皮细胞和成红细胞)，存在多种配体(血小板反应蛋白、长链脂肪酸、氧化的和乙酰化的LDL、凋亡细胞、衰老的中性粒细胞、Ⅰ型和Ⅳ型胶原、多聚阴离子磷脂等)，具有多种生物学功能，参与炎症、止血、免疫清除、脂质代谢以及As等在内的许多生理和病理过程。

SRB1可识别多种配体，主要为高密度脂蛋白(high densitv lipoprotein，HDL)，另外也可与修饰的脂蛋白、氧化的和乙酰化的LDL、磷脂酰丝氨酸、阴离子磷脂、凋亡细胞、非修饰的LDL和VLDL等结合。SRB1在肾上腺皮质、睾丸、卵巢等甾源性组织以及肝脏高水平表达，在单核细胞、巨噬细胞系中仅有少量表达。

2 SRB与胰岛素抵抗和T2DM

2.1CD36与胰岛素抵抗和T2DM CD36缺陷可以导致胰岛素抵抗，其与T2DM的发病有关[3]，血浆中可溶性CD36与胰岛素抵抗及三酰甘油的水平高度相关，其是代谢综合征和As的标志物[4]，但CD36对人类的影响尚未被完全揭示。在对法国人群的研究显示，CD36基因178 A/C单核苷酸多态性启动子的变化可能是胰岛素抵抗的一个标记[5]。关于CD36在糖尿病和胰岛素抵抗中的作用颇有争议。CD36被认为是引起高血压大鼠脂肪酸和葡萄糖代谢紊乱的胰岛素抵抗基因[6]。Sampson等[7]发现，T2DM患者单核细胞CD36表达上调，较对照组增高34%，但是其表达(流式细胞术检测)与血糖水平无关。对糖化终末产物的研究发现，AGE可以诱导巨噬细胞CD36的表达，加速As的发生、发展[8]。

2.2SRB1与胰岛素抵抗和T2DM HDL是富含胆固醇的一种脂蛋白，具有抗As的作用。SRB1是首先被确认的HDL受体，其广泛表达于肝脏、产类固醇组织的小肠刷状缘以及As病变部位，主要通过参与胆固醇的逆向转运及HDL代谢影响As的形成。SRB1基因的多态性与胰岛素的敏感性有关，给予单不饱和脂肪酸饮食后，携带SRB1G/A基因型的T2DM患者较携带G/G者，胰岛素敏感性显著增加[9]。但目前关于SRB1对糖代谢、胰岛素抵抗以及糖尿病的发病影响的研究较少。

3 SRB与脂代谢

3.1CD36与脂代谢 CD36是脂肪酸脂蛋白的受体运输者。血小板与As的脂蛋白(如VLDL)相互作用，在糖尿病血脂紊乱这一过程中发挥重要作用。VLDL与血小板受体CD36关系密切，可增加血小板凝血烷A2的产生，引起胶原介导的血小板积聚。为了明确肥胖和T2DM患者中长链脂肪酸(long chain fatty acids，LFCA)向骨骼肌的转运是否被上调以及肌肉内的三酰甘油是否过量积聚，学者作了相关研究发现，人类的骨骼肌细胞肥大的肌纤维膜上，LCFA的转运上调了4倍，并与肥胖和T2DM患者三酰甘油在肌肉内的过量积聚有关。在这些个体中，LCFA在肌纤维膜转运率的增加与CD36表达变异无关，CD36在肌纤维膜上的再分配可能促成了人类肌肉内的胰岛素抵抗，因此CD36为预防和(或)治疗胰岛素抵抗提供了一个潜在的治疗靶点[10]。

肥胖者心脏脂代谢紊乱被认为是心血管疾病的关键因素。非酯化脂肪酸(free fatty acids，FFA)被摄取到肌肉细胞的过程中，一部分是由蛋白介导的，另一部分则是急性胰岛素反应所致。在T2DM，FFA的摄取活性受损[11]，噻唑烷二酮类药物可增加FFA在培养的人类骨骼肌细胞中的摄取和氧化，与FAT/CD36的表达上调相协调。噻唑烷二酮类药物的治疗增加了FFA的摄取和氧化，促使循环中FFA的水平降低，减少T2DM个体骨骼肌的胰岛素抵抗[12]。

3.2SRB1与脂代谢 HDL具有抗As的作用，其主要通过逆行转运胆固醇、抗氧化、抗炎症以及抗凝起作用。SRB1通过“选择性摄取途径”将HDL胆固醇酯传递给肝脏和类固醇激素生成组织，即SRB1与HDL结合后，HDL疏水核心的胆固醇酯交给浆膜而不伴有HDL完整颗粒的摄取和降解。HDL中的apoA2Ⅰ需要占据合适的位置以形成“生产型复合物”，即一种介于HDL与RB1之间的，能导致有效的脂质摄取过程发生的复合物[13]。

SRB1既能介导高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)选择性进入细胞，又能促进细胞内游离胆固醇的流出，防止游离胆固醇在动脉壁中堆积。SRB1的缺失可导致动脉壁内胆固醇平衡紊乱以及脂质在动脉壁大量沉积和动脉硬化症的发生[14]。

4 SRB与As

As是糖尿病大血管病变常见的并发症之一，As病变早期往往无症状，仅表现为大血管内中膜厚度增加及(或)血管内As斑块形成。

4.1CD36与As CD36可介导细胞黏附、分化以及信号传递，并参与长链脂肪酸的转运。CD36为巨噬细胞表面的膜受体，能识别氧化型低密度脂蛋白，使巨噬细胞转化为富含脂质的泡沫细胞。

高血糖和高血脂是糖尿病加速As的高危因素。在As过程中，巨噬细胞的增殖是存在的。有动物实验显示，LDL受体缺陷的大鼠在单纯高糖状态下不会引起巨噬细胞的增殖，但在高糖、高脂同时存在的情况下则相反[15]。

4.2SRB1与As SRB1具有特异的脂质转运功能，能介导胆固醇和胆固醇酯自HDL颗粒的转运，与HDL一起对As性心血管疾病的发生起保护作用。已有研究证实，减少小鼠SRB1的表达可使血浆总胆固醇的水平提高，SRB1在肝内和肝外组织都能发挥抗As的作用[16-17]。

5 CD36与SRB1的调控

噻唑烷二酮类药物，如罗格列酮通过激活过氧化物增生体活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ提高胰岛素的敏感性，通过PPARγ的介导，在抗糖尿病的同时发挥抗As的作用。巨噬细胞CD36的增加提示CD36在泡沫细胞的形成中起了调控作用。当白蛋白结合脂肪酸接近生理状态时，噻唑烷二酮类潜在的CD36上调作用不会出现[18]。罗格列酮可明显增加白色脂肪葡萄糖的摄取，同时引起CD36和葡萄糖转运子4基因表达的增加[19]，提高胰岛素的敏感性[20]。总之，CD36的分泌与血管疾病、肥胖、胰岛素抵抗以及代谢综合征等疾病的发生过程相关。

SRB1的表达受促激素、胆固醇、修饰的LDL、缺氧等因素的调控。促激素通过cAMP/蛋白激酶A信号转导途径对SRB1的表达进行调控；维生素E对SRB1表达则由蛋白激酶C所介导[21-22]。胆固醇可以通过固醇调节元件结合蛋白1a发挥调控作用，在载脂蛋白A Ⅰ基因剔除鼠和卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶基因剔除小鼠中，SRB1在肾上腺的表达上调，说明SRB1表达受胆固醇代谢的影响。有研究发现，胰岛素样生长因子1通过磷脂酰激醇3-激酶信号转导途径抑制SRB1启动子的活性进而下调SRB1的表达[23]。Svensson等[24]的研究表明，缺氧状态下，SRB1在巨噬细胞的表达显著减少；暴露于修饰的LDL时SRB1的表达增加(即使是轻微程度的修饰)。此外，SRB1亦受PPAR-α的调节。PPARγ激活物作用于人巨噬细胞可诱导SRB1的表达。在载脂蛋白E 缺乏小鼠的大动脉给予PPAR 激活物可诱导SRB1表达。

6 小 结

糖尿病使脂蛋白受到氧化、糖化等修饰，在此过程中，机体无有效的机制降低和减少清道夫受体的表达，使巨噬细胞内吞氧化型低密度脂蛋白，形成了泡沫细胞，导致As的发生。清道夫受体CD36、SRB1参与了糖代谢、脂代谢、As过程。关于清道夫受体基因表达调控和它们在As中的地位还未建立完善的认识，但这种现象有助于研究者更好地理解和防治As相关疾病。

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