热点评述

理想与现实的差距
——关于糖尿病前期的争论

“血糖异常是否被过度诊断？”不知道您是否想过这个问题。近期，一篇发表在《英国医学杂志》上的文章（The epidemic of pre-diabetes: the medicine and the politics），通过探讨糖尿病前期作为一种分类或医学诊断的证据和价值，指出现有的糖尿病前期定义既存在不必要的过度治疗风险，同时会带给医疗系统过重的负担。

血糖的灰色地带

中间高血糖（intermediate hyperglycemia）：顾名思义，血糖处于正常和糖尿病之间的高血糖状态。这其实也就是常说的糖尿病前期（prediabetes），包括了下面几种情况：

● 糖耐量受损：75g口服葡萄糖耐量试验中，服糖后2小时血糖7.8～11.0mmol/L。

● 空腹血糖受损：世卫组织（WHO）的标准为空腹血糖6.1～6.9mmol/L，美国糖尿病协会（ADA）的标准为空腹血糖5.6～6.9mmol/L，《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》采用了WHO的标准，而2014年发布的《中国成人2型糖尿病预防的专家共识》则采用了ADA的标准。

● 从2010年起，ADA把“pre-diabetes”改为“increased risk for diabetes”（糖尿病风险增加），并在其中增加了“A1C 5.7%～6.4%”这一类。

定义和标准的演变史

● 糖耐量受损：其定义最早于1979年出现且至今未变。糖耐量受损患者糖尿病的患病风险增加，多项研究表明，这类人群10年内患糖尿病的风险高达60%，且患冠心病的风险也升高约50%。从1979年至1997年，糖代谢异常一直等同于糖耐量受损，检测标准是75g葡萄糖耐量试验。美国国家糖尿病数据小组将糖耐量受损定义为2小时血糖处于7.8～11.1mmol/L（140～200mg/dL），该定义得到了WHO的认可。

● 空腹血糖受损：对大部分患者而言，糖耐量试验花费时间长且重复性差。为避免进行该试验，ADA专家委员会和WHO分别于1997年和1999年提出建议，空腹血糖6.1～6.9mmol/L（110～125mg/dL）为空腹血糖受损。2003年ADA专家委员会建议将诊断空腹血糖受损的临界值从6.1mmol/L（110mg/dL）降至5.6mmol/L（100mg/dL），以增强对糖尿病风险的预测性。WHO并未采纳，因为这一举措使得糖代谢异常以及糖尿病和心血管疾病低危人群的患病率提高近一倍，但这些人也许并不能从医学干预中获益。

● 在HbA1c用于糖尿病诊断后，2010年ADA将糖尿病前期的HbA1c诊断临界值从6.0%降至5.7%，然而这一推荐并未得到其他机构的认同。此外，对于其将“糖尿病前期”列为一个分类或医学诊断的建议，也少有机构表示赞同。

糖尿病前期是病吗？

ADA临床指南一直有这样一段话——“IFG和/或IGT个体被称为患有糖尿病前期，这提示他们在未来发生糖尿病的风险相对更高。IFG和IGT不应被视为临床疾病，更确切地说，应该算作糖尿病和心血管疾病（CVD）的危险因素。”

《中国成人2型糖尿病预防的专家共识》则提到，“本共识将糖尿病发病风险高者定义为糖尿病高危人群,他们可能糖代谢正常(血糖正常性糖尿病高危人群),也可能为糖尿病前期(prediabetes),因此糖尿病高危人群与糖尿病前期是不同的概念。糖尿病前期可以作为诊断用语,而糖尿病高危人群一般不作为诊断用语。”

图1 ICD-10 2015版中的糖尿病前期

世界卫生组织（WHO）国际疾病分类（ICD-10）2015版中对糖尿病前期的分类为R73.0（症状、体征和临床与实验室异常所见，不可归类在他处者/血液检测异常发现，没有诊断/血糖水平升高/葡萄糖耐量试验异常），见图1。

诊断的切点之争

综上可见，目前对于糖尿病前期的切点仍存在争议。相比诊断糖尿病，利用口服葡萄糖耐量试验、空腹血糖和HbA1c诊断糖尿病前期则更为困难。因为血糖值的分段本身就带有一定的随意性，诊断糖尿病只需要一个截点，但诊断糖耐量受损需要两个截点。采用不同的标准，意味着有很大一部分人群要面对“是与不是”的困惑，进而面临“治与不治”的抉择。

例如，去年发表在JAMA上的那项对近10万中国成人进行的研究中，糖耐量受损者占8.3%，但达到ADA空腹血糖受损标准的人占27.2%，HbA1c达到ADA糖尿病前期标准的人占35.4%，也就是说，如果按照ADA的定义，我国有50.1%的人都是糖尿病前期患者。

另一项来自美国的研究中，18岁以上成人中糖耐量受损的患病率为13.5%，而空腹血糖受损的患病率按WHO标准为6.8%，按ADA标准为25.5%，按糖化血红蛋白标准则有13.7%的人属于糖尿病风险增加人群。

诊断的理想与现实

理想—预测和预防

ADA临床指南指出，划定糖尿病前期的价值在于能够更精确地识别未来可能发展至糖尿病的人群，以便提前采取有效干预。《中国成人2型糖尿病预防的专家共识》则认为，2型糖尿病由糖尿病前期发展而来，糖尿病前期可以被认为是一种标志或分水岭,如出现则标志着将来发生脑心血管疾病、糖尿病、微血管病以及肿瘤和痴呆等的危险性增高。因此,及时发现血糖正常的糖尿病高危人群和糖尿病前期人群并进行有效管理是预防糖尿病发生的关键。

现实1—预测价值有限

提出“糖尿病前期”这一分类或医学诊断的目的是让那些未来可能进展为糖尿病的人群得到确诊，并进行有效的干预措施以预防糖尿病及其并发症。然而，相关证据显示这种逻辑关系并不存在。不论糖尿病前期采用哪种定义，诊断糖尿病前期并不意味着未来一定会发展为糖尿病。有文献报道，在94种糖尿病风险评估模型中，不到一半的模型包含了血糖测试。另有一项研究通过Meta分析发现，经不同血糖测试方法诊断为糖尿病前期的患者中，一半以上10年后未出现糖尿病，该研究提示，约2/3空腹血糖异常人群在10年后不会出现糖尿病。多项研究也已提示HbA1c临界值人群的疾病进展率与上述研究结果近似。

现实2—预防价值有限

中国、芬兰和美国三项针对糖耐量受损人群的研究发现，密切的生活方式指导可使糖尿病发病相关风险降低40%～60%。然而，之后的随访结果表明，生活方式干预只能将糖尿病的发病时间延缓2～3年，而不能完全阻止其发生。其中芬兰的研究尚发现生活方式干预对心血管并发症的风险无降低作用，此结论在另一项Meta分析研究中亦得到证实。

美国糖尿病预防项目发现，相较于安慰剂，二甲双胍使糖尿病发病率下降31%，然而，受试者在接受最后一次口服葡萄糖耐量试验检查时仍在服用二甲双胍。之后的长期随访则显示二甲双胍并不能阻止糖尿病的发生，而仅仅是将其延缓了2年左右，这也是为什么有一半以上的受试者在随访期间仍在服用二甲双胍的原因。

另有两项分别针对罗格列酮和吡格列酮的研究结果显示，糖尿病发病相关风险被分别降低了62%和72%，然而检查仍然是在药物洗脱前完成的，这不禁让人产生疑问：糖尿病究竟是被预防了还是仅仅被治疗所掩盖了？

诊断的目的是治疗和预防，这些都是需要成本的，对于诊断糖尿病前期的成本效益，您怎么看？

专家观点

在BMJ上发表这篇文章的作者John S Yudkin教授（英国伦敦大学学院）和Victor M Montori教授（美国梅约医学中心）认为，生活方式指导成为糖尿病前期的一线“治疗”实属偶然，如果为每一个被诊断糖尿病前期的患者提供个体化的生活方式指导，将会给医疗服务带来难以承担的压力。同时，这个策略的执行将有可能使本应放在糖尿病患者、糖尿病极高危人群及更需要个体化医疗服务人群的注意力被分散。

既然糖尿病前期发展为糖尿病的危险因素与许多其他疾病的危险因素重叠，为何要将注意力集中在这些诊断为糖尿病前期的患者身上，而忽视那些同样可以从这些生活方式指导中获益的健康人群。像中国这样糖尿病前期患病率高的国家，应实施针对全体人群的公共卫生措施。

因此，关键问题仍在于糖尿病前期是否值得作为一个诊断类别。我们需要改变观念，即控制肥胖和糖尿病的流行远比将更多的健康人诊断为糖尿病前期重要得多。我们必须要竭尽所能地改变正在促进这种流行的饮食、教育、健康以及经济政策。因此，目前最重要的问题其实应该是解决肥胖和糖尿病流行的根本原因，而不是用医疗手段治疗可能健康的糖尿病前期患者。

Gregory A.Nichols博士（凯泽医疗健康研究中心）认为，不论糖尿病前期还是代谢综合征，长久以来都是具有吸引力和争议性的。吸引力在于识别最早的干预点的可能性，而争议在于在寻找干预点的同时，干预价值不可避免的变小了。真正的问题在于——当血糖升高到何值时进行干预呢？

对于何时进行干预，其中最不具争议的自然是糖尿病人群。糖尿病并不一定是一种独立的疾病，而是其他疾病的风险因素。因此，诊断糖尿病为是否需要通过治疗降低微血管病变和控制心血管风险因素提供了信号。但如果把目标定为预防糖尿病，何时干预的问题就出现了争议。有人认为，预防措施应尽早实施，因为当空腹血糖值低至87mg/dL（4.8mmol/L）时，风险就已经增高了。也有人认为，尽管糖尿病前期会带来一些心血管风险因素，但通过治疗是否能降低风险尚不清楚，糖尿病前期的主要心血管风险因素应该是胆固醇及血压，而非血糖。

有间接证据表明心血管风险因素随着血糖升高而上升，糖尿病前期或许是心血管疾病发展的一个成型阶段，但我们需要找到一个界定点，在血糖超过该界定点时启动血脂及血压控制治疗，来使心血管风险最小化。目前，已有证据支持的这样一个点是“糖尿病”。

如果未来有其他充分的证据来改变这个界定点，至于到底是定义为“糖尿病前期”还是直接修改“糖尿病”的诊断标准，抑或是起一个新的名字，其实都不重要。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.10.001