杜宇翔 郭大东 毕宏生

视觉系统中钙库操纵钙内流通路的研究进展△

杜宇翔 郭大东 毕宏生

钙库操纵的钙内流； 基质相互作用因子； 钙释放激活钙通道蛋白；眼科疾病

钙库操纵的钙通道(store operated Ca2+channel,SOCC)和钙库操纵的钙内流(store-operated calcium entry， SOCE)普遍存在于细胞之中，是非兴奋细胞主要的钙内流方式，参与了机体众多的生理过程。许多眼科疾病的发生和发展与SOCE的异常密切相关。本文就近年来对SOCE途径的机制、STIM和Orai不同亚型的结构及在眼科疾病中的作用研究进行了回顾，以期为眼科疾病治疗提供新的思路。

[眼科新进展，2014，34(4)：389-393]

钙离子(Ca2+)主要存在于细胞外和一些细胞器中，是细胞内重要的第二信使。细胞内的Ca2+浓度通常在100～300 nmol·L-1之间[1]，显著低于细胞外1～2 mmol·L-1的水平。因此，维持细胞内的钙稳态对细胞的正常生长和生理功能十分重要。目前，人们所熟知的Ca2+通道主要包括电压门控式钙离子通道(voltage-gated Ca2+channel,VOCC)、受体门控式钙通道(receptor- operated calcium channel,ROCC)、 钙库操纵的钙通道(store-operated calcium channel,SOCC)以及Na+-Ca2+交换通道。SOCC广泛存在于非兴奋细胞和部分兴奋细胞的细胞膜上，是非兴奋细胞主要的钙通道，可通过刺激内质网或肌浆网中的Ca2+排空来激活细胞膜上的Ca2+通道，其最显著的特征是Ca2+释放所激活的Ca2+流(ICRAC)。SOCC最初是在大鼠的嗜碱细胞性白血病肥大细胞中发现的[2]，后来在其他类型的细胞中被陆续发现。钙库操纵的钙内流(store operated calcium entry,SOCE)是当细胞内Ca2+库耗竭时，细胞膜上的Ca2+通道被激活，使细胞内Ca2+增加，内质网(endoplasmic reticulum,ER)中的Ca2+库填充时引发的钙流。SOCE参与了胞吐作用、酶的激活、肌肉收缩、细胞迁移、基因转录、细胞增殖、炎症和细胞凋亡等众多的生理病理过程[3-4]。 本文简要综述了近年来SOCC在视觉系统光电转化、白内障形成、糖尿病视网膜病变和Best病的病理生理过程中的作用的研究进展。

1 SOCC组成

目前已明确的SOCC的组成分子有基质相互作用因子(stromal interaction molecule,STIM)、Ca2+释放激活Ca2+通道蛋白 (calcium release-activated calcium channel protein,Orai)和瞬时受体电位通道蛋白(transient receptor potential channel,TRPC)[5]。哺乳动物表达两个STIM 蛋白亚型：STIM1和STIM2，三个Orai蛋白亚型：Orai1、Orai2和Orai3[6]。

STIM1是定位于内质网和细胞膜上、由685个氨基酸组成的受磷酸化调控的钙感受器蛋白[7]，能感知内质网钙库内Ca2+水平[8]。内质网Ca2+的存储耗尽激活STIM1，将它转位靠近质膜。这种易位使Orai1与STIM1发生相互作用，进而激活Orai1通道[1]并诱发细胞外的Ca2+内流[9]。STIM2蛋白与STIM1蛋白在结构上有着相似的EF-hand-SAM区域和C末端的可变区，也有着明显不同的N末端，丝氨酸富含区域缺失，但包含了组氨酸富含区域和一个更长的可变尾端[10]。STIM2也是内质网上的钙感受器蛋白，但其对SOCE的作用要明显弱于STIM1。

Orai1是定位于细胞膜上的四次跨膜蛋白，以二聚体的形式存在于细胞膜上，可以与STIM1相互作用形成四聚体，激活SOCC引发ICRAC[11]，是对SOCC的水平起主要调节作用的蛋白质[5]。Orai2和Orai3在SOCC中的作用机制目前尚有争议。Orai2和Orai3在不同类型细胞SOCC中的作用效果不同。例如，在人乳腺癌细胞中SOCE显示出对Orai3蛋白依赖性，对抑制Orai1和Orai2蛋白并不敏感；抑制血管平滑肌细胞的Orai2和Orai3对SOCE没有显著影响[12]；而Mercer等[13]对HEK293细胞研究发现，在该细胞表达的STIM1、Orai1、Orai2 和Orai3中，所有Orai蛋白均能调节SOCE，且作用顺序依次为Orai1>Orai2>Orai3，其中Orai3能部分代偿Orai1缺乏时的功能。TRPC超家族中以TRPC1蛋白与SOCC通路的关系最为密切[14]。

最近的研究提出了STIM1既可以和Orai1相互作用，也可以和TRPC相互作用的假说。该假说认为二者与STIM1发生相互作用的结果不同。STIM1-TRPC1介导的内质网钙通道对Ca2+选择性差于STIM1-Orai1钙通道，可容许其他二价阳离子通过[15]。此外，TRPC和Orai通道对SOCC 抑制剂2-APB (2-aminoethoxydiphenyl borane)灵敏度也有所不同[16]。2-APB可以阻断TRPC； 而2-APB对Orai通道作用效果更为复杂，2-APB浓度相对高(>10 μmol·L-1)时抑制Orai通道，浓度较低(<5 μmol·L-1)时则增加Orai通道活性[17]。

2 视觉系统中的分布与作用

2.1SOCC对光感受器细胞光电转化的作用视觉的初始过程发生在光感受器细胞(视锥细胞和视杆细胞)的光电转化。光诱发的光感受器反应是超极化反应，并且是一种分级超极化电位。Szikra等[18]用多克隆抗体进行视网膜神经元免疫组织化学染色分析，结果表明STIM1在视杆细胞和视锥细胞中均有表达。

VOCC过去一直被认为是视锥细胞内节最重要的Ca2+通道。但近期的研究表明视锥细胞输出冲动信号的动态范围为膜电位低于-70 mV[19]，这超出了VOCC的激活阈值(-50 mV)[20]。对单个细胞的Ca2+内流记录结果表明，VOCC抑制剂只对超出其电压阈值时的Ca2+内流有抑制作用，而对低于其阈值的视锥细胞Ca2+内流没有影响，这表明还有另一种Ca2+内流机制的运作参与了光照时视锥细胞的光电转化过程。将视锥细胞暴露于SOCE特异性抑制剂MRS1845，可以在不影响视锥细胞VOCC的情况下，减少40%光激发后水平细胞电信号的产生。尽管SOCE本身并不直接引发视锥细胞去极化，但SOCC的Ca2+内流降低了视锥细胞的静息电位，使其细胞膜上的VOCC更易被激活。因此，SOCC和VOCC协同对视锥细胞信号输出的调控作用使视锥细胞在明暗视转化时可以更加平稳。对猕猴、小鼠和大鼠的免疫组织化学分析和TRPC6基因敲除小鼠视网膜电生理记录[21]表明，一些脊椎动物视网膜的视锥细胞可功能性表达TRPC6，但目前尚无证据表明TRPC1在视锥细胞中表达[22]。哺乳动物视锥细胞SOCE由Orai和TRPC6介导[23]。

最初证实TRPC1与无脊椎动物感光dTRP通道具有同源性[24]，后发现其在两栖动物光感受器细胞有表达[22]。到目前为止，TRPC1约在50%的两栖类蝾螈视杆细胞中表达并介导SOCE[25]。然而，SOCE在血小板和血管平滑肌等细胞中均表现出TRPC1非依赖性，因此TRPC1参与的SOCE机制似乎只存在于特定细胞中[26]。TRPC1/3-/-基因敲除鼠视杆细胞的Ca2+基线水平和SOCE信号与野生型小鼠的视杆细胞相比并无明显差异，因此TRPC1/3并未参与小鼠细胞内Ca2+基线水平的调控和SOCE的调控，鼠视杆细胞SOCE通路由Orai1 和STIM1构成，与TRPC1无关[27-29]。

2.2晶状体上皮细胞的SOCC与白内障白内障是全球首位致盲性眼病，约占可致盲眼病的48%[30]。研究证明，晶状体上皮细胞的凋亡是白内障形成的细胞学基础。而晶状体上皮细胞的凋亡可通过Ca2+途径激活[31]，因此维持晶状体上皮细胞内Ca2+的动态平衡对于保持晶状体透明至关重要。已有研究结果表明，晶状体发生皮质混浊时细胞内的Ca2+水平明显升高，远远超出正常的生理浓度。此外，白内障的发展与钙稳态的破坏和钙蛋白酶的激活密切相关[32]。因此，对晶状体内钙稳态的深入探究，有助于理解晶状体皮质混浊的发生和发展过程。

Rhodes等[33]对人晶状体上皮细胞mRNA的研究表明，STIM1和Orai1表达水平在人晶状体上皮细胞中均有表达，且赤道部的晶状体上皮细胞的Orai1 mRNA 表达水平明显高于瞳孔区前囊膜下的晶状体上皮细胞。同时Western blotting结果显示赤道部晶状体上皮细胞的 STIM1 和 Orai1 均高于瞳孔区的晶状体上皮细胞。 用1 μmol·L-1的SOCC激动剂(毒胡萝卜内酯)刺激晶状体上皮细胞可以诱发细胞内Ca2+水平的升高，且赤道部晶状体上皮细胞Ca2+内流要强于瞳孔区晶状体上皮细胞Ca2+内流。SOCE 抑制剂2-APB (50～100 μmol·L-1)可以明显抑制赤道部晶状体上皮细胞的Ca2+内流、部分抑制瞳孔区晶状体上皮细胞的Ca2+内流。因此，SOCC是赤道部晶状体上皮细胞Ca2+内流的主要途径，同时也是瞳孔区晶状体上皮细胞Ca2+内流的重要途径之一。SOCC与晶状体周边皮质性混浊关系更为密切。

2.3视网膜血管内皮SOCC与糖尿病视网膜病变Ca2+是细胞内重要的第二信使，同时控制血管平滑肌细胞的收缩和基因表达[34-35]。因此，对动脉平滑肌细胞内Ca2+调节机制的研究，有助于我们了解如何调控血管阻力和改变血管形态，以达到改善机体血流动力学的目的。以往观点认为，血管平滑肌细胞L型VOCC的激活和细胞外Ca2+内流，可使平滑肌细胞去极化，进而促进动脉收缩[36]。然而，在微循环系统中，毛细血管管壁仅由内皮细胞构成，血管张力受微循环阻力和局部缩血管物质释放量的影响。血管内皮细胞的Ca2+内流途径主要为SOCC和ROCC，而非VOCC[37]。

前期的研究结果表明，低浓度2-APB激发的细胞外Ca2+内流是STIM1/Orai型SOCE典型特征[38-39]。 Potier等[40]研究表明， 3 μmol·L-12-APB并不能提高视网膜微血管平滑肌(MVSM)细胞SOCE，因此MVSM细胞SOCC可能并非以Orai型为主。这与眼部其他细胞多以Orai型SOCC为主的特征不同。同时研究还表明， MVSM功能性地表达TRPC1和TRPC2蛋白，且其SOCE的药理和分子检测也表现出与TRPC1 型SOCE相符合的特征[41]。

血糖升高将引起视网膜小动脉持久性扩张，增加眼部血液流量，导致下游毛细血管高压，继而引发血管结构改变，如周细胞减少和小动脉平滑肌缺失，微动脉瘤和毛细血管渗漏，无灌注区形成，这容易导致视网膜局部缺血和新生血管形成，进而导致糖尿病视网膜病变的发生。Scholfield等[42]研究表明，视网膜动脉直径受MVSM细胞内Ca2+水平的调控。视网膜MVSM细胞Ca2+内流主要依赖VOCC和SOCE。Curtis等[43]的研究进一步证实，糖尿病视网膜病变仅抑制MVSM细胞SOCC的Ca2+内流，未对VOCC的Ca2+内流造成影响。SOCE大幅度的抑制可能参与了糖尿病大鼠视网膜血管病变的病理过程。因此认为糖尿病的早期阶段，SOCC受到抑制，SOCE大幅度下降，引发视网膜小动脉的扩张，眼血流增加。因为较小的毛细动脉内皮细胞中缺乏VOCC，缺乏SOCC的替代性Ca2+内流通道，因此SOCC被抑制，对视网膜小毛细动脉的影响要比视盘主干动脉更为强烈[42]。这可以在某种程度上解释为什么糖尿病视网膜病变多表现为微小血管损伤。

2.4视网膜色素上皮细胞的SOCC与Best病视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞的多种细胞生物学作用，如吞噬作用、生长因子分泌或跨膜离子转运，都受到细胞内Ca2+水平的调控[44]。因此，了解Ca2+依赖性RPE细胞功能的调节，将有助于对其疾病病理机制的了解。早在1999年Strauss等[45]的研究表明RPE细胞中存在SOCC的表达。Cordeiro等[46]对人类RPE细胞系(ARPE-19)的RT-PCR研究结果表明，RPE细胞可以表达SOCC通道蛋白Orai1、Orai2、Orai3和STIM1、STIM2。同时低浓度(2 μmol·L-1)2-APB可导致ARPE-19细胞Ca2+内流增加，而75 μmol·L-12-APB能显著阻断ARPE-19细胞Ca2+内流，因此，RPE细胞中存在Orai型为主的SOCC[46]。

Best病又称Best黄斑营养不良，是一种常染色体显性遗传性疾病，也有散发病例。其典型的临床特征是为双眼黄斑部卵黄状的脂质样沉积，后极部视网膜色素上皮萎缩，纤维瘢痕形成，并继发脉络膜新生血管形成和视网膜下出血，导致视力不可逆性损害。眼电图检查的特征表现为光峰/暗谷比值(Arden值)降低。前期的研究表明Best病相关基因即BEST1基因[47]的表达产物bestrophin是一种特异性表达在RPE细胞上钙依赖性氯离子跨膜通道蛋白[48]。BEST1基因突变，导致bestrophin蛋白中氨基酸序列的改变，从而造成RPE细胞膜上氯离子通道功能障碍，引起RPE细胞内pH值改变，联合细胞内Ca2+浓度改变，将影响RPE细胞对光感受器外节的吞噬作用及对脂褐质的代谢作用，从而导致脂褐质在RPE层沉积[49]， Arden比下降，引发Best病的发生[50]。

Gómez等[51]的研究发现，免疫组织化学分析bestrophin-1的表达位置与SOCC的STIM1位置相一致，siRNA敲除bestrophin-1表现出与Orai1敲除相一致的SOCE减低。Barro-Soria 等[52]发现bestrophin-1调节毒胡萝卜素诱导的SOCE。因此认为bestrophin-1同样参与了RPE细胞中SOCC通道的调控。BEST1基因突变，导致bestrophin蛋白中氨基酸序列的改变，引发SOCC Ca2+流的改变，从而影响细胞内Ca2+平衡，进而诱发了Best病的发生。

综上所述，SOCC是非兴奋性细胞Ca2+内流的主要途径之一，对Ca2+具有高度选择性，几乎不允许除Ca2+外的其他阳离子通过。视觉系统SOCC的研究目前还处于起步阶段，SOCC调控视觉感光细胞的光电转化和视网膜血管内皮细胞收缩、增殖和色素上皮细胞的吞噬、分泌功能，SOCE的功能异常与眼科临床疾病的发生和发展有着密切的关系。因此对SOCC的深入研究，将有助于我们进一步了解钙通路介导视觉活动的各种机制，并为眼科疾病的诊断和治疗提供新的思路。

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date：Oct 27,2013

Research advances in store operated Ca2+ entry channel in vision system

DU Yu-Xiang,GUO Da-Dong,BI Hong-Sheng

store-operated Ca2+entry; stromal interacting molecule; calcium release-activated calcium channel protein; eye disease

Store operated Ca2+channel (SOCC)and store-operated Ca2+entry (SOCE)are ubiquitously present in every cell type, which represent a predominant pathway of Ca2+entry into nonexcitable cells. Nevertheless, the phenomenon of aberrant expressed SOCE has been observed in a growing number of eye diseases. In this paper, the pathways involved in SOCE, STIM (stromal interaction molecule)and Orai (calcium release-activated calcium channel protein)in different subtypes are reviewed, further the structure and the role of SOCE in eye diseases are elucidated to provide new ideas approach for eye diseases.

杜宇翔，女，1991年6月出生，山东济宁人，在读硕士研究生。研究方向：白内障及屈光不正。联系电话：15154142299； E-mail:dyx622@163.com

AboutDUYu-Xiang:Female,born in June,1991.Postgraduate student.Tel:15154142299; E-mail:dyx622@163.com

2013-10-27

国家自然科学基金资助(编号：81072961)；山东省自然科学基金资助(编号：ZR2010HM032)

250014 山东省济南市，山东中医药大学(杜宇翔)；250002山东省济南市，山东中医药大学眼科研究所、山东省高校中西医结合眼病防治技术重点实验室(郭大东，毕宏生)

毕宏生，E-mail:bhs201307@163.com

Accepteddate:Feb 6,2014Foundationitem：National Natural Science Foundation of China (No:81072961); Natural Science Research Foundation of Shandong Province (No:ZR2010HM032)From theShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine(DU Yu-Xiang),Jinan250014,ShandongProvince,China；EyeInstituteofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,KeyLaboratoryofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineforPreventionandTherapyofOcularDiseasesinUniversitiesofShandong(GUO Da-Dong,BI Hong-Sheng),Jinan250002,ShandongProvince,China

杜宇翔,郭大东,毕宏生.视觉系统中钙库操纵钙内流通路的研究进展[J].眼科新进展,2014,34(4):389-393.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0108

修回日期：2014-02-06

本文编辑：周志新

Responsibleauthor:BI Hong-Sheng,E-mail:bhs201307@163.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(4):389-393]