李文保，孙昌俊，王飞飞，李岱龙，颜廷和

（1. 济南圣鲁金药物技术开发有限公司, 山东 济南 250101; 2. 济宁银枫农业科技有限公司, 山东 济宁 273200）

神经酸及其在预防和治疗脑病中的应用研究进展

李文保1,2*，孙昌俊1，王飞飞1，李岱龙2，颜廷和2

（1. 济南圣鲁金药物技术开发有限公司, 山东 济南 250101; 2. 济宁银枫农业科技有限公司, 山东 济宁 273200）

神经酸是大脑神经细胞和组织中的一种核心天然成分，具有特殊的生物学功能, 对人体健康尤其是脑健康起到至关重要的作用。综述神经酸的生物功能和作用机制、神经酸的制备（包括从元宝枫油中提取分离、化学合成及转基因生物合成）以及神经酸在预防和治疗脑病（包括多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、Zellweger综合征、阿尔茨海默病等）中的应用研究进展。

神经酸；生物功能；作用机制；制备；元宝枫油；合成；脑病

神经酸 (nervonic acid) 最早发现于哺乳动物的神经组织，因而得此称谓（Klenk, Physiol Chem, 1925年），其化学名为顺-15-二十四碳烯酸 (cis-15-tetracosenic acid)，是一种长链单不饱和脂肪酸，为白色片状晶体（mp 42-43 ℃）。1926年，Tsujimoto研究小组首次从鲨鱼油中分离出神经酸，并确认其为顺式结构，因此神经酸又被称为鲨鱼酸(selachoeic acid)（Tsujimoto, J Soc Chem, 1926年 ）。1972年，Sinclar等（J Neurochem, 1972年）研究发现鲨鱼脑组织在受重创后的短时期内能自行修复，证明了神经酸在修复大脑神经信息传递通道——神经纤维方面的神奇功效。

神经酸是大脑神经细胞和组织中的一种核心天然成分，具有特殊的生物学功能，对人体健康起到至关重要的作用。人体中的神经酸来源主要有两种途径，一是人体自身可将其他脂肪酸经一系列生化反应转化为神经酸，其中芥酸(即顺-13-二十二碳烯酸)被认为是生物合成神经酸的前体，动物实验证实，大鼠在注射芥酸后，体内神经酸含量明显增加（Lecerf, Biochim Biophys Acta, 1980年; Cook等, Lipids, 1998年）；二是从体外直接摄入，由于直接摄入更有利于人体对神经酸的迅速吸收，因而受到人们的普遍关注。

鉴于神经酸对人脑健康的重要性，其已引起广大医药研究者的兴趣。本文从神经酸的生物功能和作用机制、神经酸的制备以及神经酸在预防和治疗脑病中的应用等诸方面，对神经酸进行比较全面的综述。

1 神经酸的生物功能和作用机制

1.1 生物功能

神经酸是神经细胞特别是大脑细胞、视神经细胞和周围神经细胞生长、再发育及维持的必需营养素，可直接作用于受损的神经纤维，促使受损神经细胞接受刺激、传导冲动、整合信息和记忆信息的能力的恢复，并促进修复后的神经再生，重新产生新的分支和侧芽，致使因神经纤维与神经细胞受损而造成的记忆功能障碍、肢体运动障碍以及瘫痪等症状得到有效缓解和恢复，明显改善记忆力[1]。

研究表明，神经酸为胎儿及婴儿脑部和视觉功能发育所必需的营养成分（Babin等, Lipids, 1993年）。已有专利报道，将神经酸转化为神经酸锌，用于婴幼儿母乳化配方奶粉[2]。此外，随着年龄的增长，人体中神经酸含量呈下降趋势，这将导致脑中风后遗症、老年痴呆、脑瘫、脑萎缩、记忆力减退、失眠健忘等退行性脑病发生的风险增加，而适当补充神经酸, 具有预防这些脑病发生的作用（Cook等, Lipids, 1998年）。

王建民等[3]在昆明种小白鼠实验中考察了神经酸的生物功能, 其中包括跳台、避暗和水迷宫等实验，结果表明神经酸3个剂量组受试小白鼠的记忆功能均优于对照组；且在80位受试者中进行的试验显示，与安慰剂对照组相比，每日口服神经酸样品（0.125 g/60 kg，连续1个月）的受试者其心智、图片、再认、联想、触觉、理解和记忆商数（IQ）值等各项测试指标均显著改善。

1.2 作用机制

对超长脂肪酸的基因学和代谢研究发现，摄入的饮食中神经酸含量低于0.1%时，在体内，神经酸可与饮食中的饱和二十四碳脂肪酸和部分二十碳脂肪酸相互竞争，形成不同组组分但可以预期生物功能变化的髓鞘膜结构; 然而, 当饮食中神经酸含量超过0.1%时，神经酸主要通过与体内转录因子的直接结合来调节基因的表达, 改变体内脂肪和能量的代谢[4]。

Mizushina等（Biochem Biophys Acta, 1997年 ）研究发现，神经酸可抑制哺乳动物的DNA聚合酶。Yang等[5]则通过使用表面等离子体共振生物传感器（surface plasmon resonance biosensor）进行的研究发现，神经酸和亚油酸作为DNA聚合酶β抑制剂，可改变DNA聚合酶与DNA的连接模式，即将DNA聚合酶与DNA原有的单链和双链连接共存模式改变为仅有单链连接模式，其亲和常数(affinity constant, KA) 从22.0×10-7mol·L-1降低为1.07×10-7mol·L-1；而且，神经酸也能使DNA聚合酶与DNA的结合速率(association rate, kof) 降低约50%，即从9.47×10-5mol·L-1·s-1降至4.35×10-5mol·L-1·s-1，并使其相应的解离速率(dissociation rate, koff) 增大约9倍，即从0.43×102mol·L-1·s-1增至4.06×102mol·L-1·s-1。

Kasai等[6]通过三维结构的分子相互作用模型分析发现，神经酸和HIV-1逆转录酶上结合位点的相互作用与其和DNA聚合酶上4个氨基酸残基形成的菱形结构的连接相似，对这两种酶表现出很强且呈剂量依赖性的抑制作用。提示，神经酸有望开发成治疗艾滋病的药物。

神经酸在人体内的药动学行为尚不清楚。大鼠和小鼠实验显示，以甘油三酯或鞘氨酯形式存在的神经酸很容易穿过体内胃肠道和乳腺上皮屏障，在心和肝脏组织中累积, 但游离状的神经酸或其酯状物并不容易穿过血脑屏障或胎盘上皮屏障[7]（又见：Cook等, Lipids, 1998年）。总的来讲, 目前人们对神经酸在体内外的作用机制知之甚少, 尚需大量的实验从分子、 细胞、组织、动物以及人体水平上加以深入研究。

2 神经酸的制备

2.1 从元宝枫油中提取分离

目前神经酸主要来源于鲨鱼脑及鲨鱼油，但鲨鱼是世界保护物种，神经酸来源受到限制。故多年来人们一直寻找神经酸的新来源。

欧美等国十分重视从植物中发掘神经酸，早在20世纪60年代就已取得初步成效（Wilson等, J Am Oil Chem Soc, 1962年）。2006年，王性炎等[8]通过对我国含神经酸植物进行系统检索发现，在974种含油脂植物中，所含神经酸的质量分数大于或等于2%，确有开发价值的木本植物有10种，草本植物有5种。其中，从云南和广西特有珍稀植物蒜头果树（Malania oleifera）的果仁油中发现神经酸含量高达67%（欧乞贞，云南植物研究, 1981年），然而蒜头果树的种植受地域性限制，适于种植的区域有限，属于濒临灭绝的树种。值得注意的是，在槭树科槭属植物元宝枫（Acer Truncatum Bge）种仁油脂肪酸组成中发现神经酸占5%～6%，而元宝枫系我国特有乔木树种，在山东、山西、河北、河南、陕西等省份多有种植，其果实大且多，种仁出油率达50%，其中不饱和脂肪酸含量达92%，神经酸含量为5.52%，已成为神经酸的重要原料之一[9]。

从元宝枫种仁油中提取神经酸的方法有多种，但归纳起来主要可分为两种，一是混合脂肪酸分离法，二是混合脂肪酸酯分离法。

2.1.1 混合脂肪酸分离法 侯德镜等（生物技术, 1996年）采用氢氧化钠-乙醇体系将油脂皂化所得含神经酸的混合脂肪酸转化为相应钠盐，再根据饱和、不饱和及不同碳原子数的脂肪酸钠在有机溶剂中的溶解度差异，将不同脂肪酸钠分离，而后用酸中和，最终得到含量较高的神经酸。该研究团队还考察了神经酸分离过程中水和丙酮用量的影响，并优化工艺条件，结果表明，此方法具有成本低、收率高、能较好除去低碳数饱和及不饱和脂肪酸的优点。

韩文毅等[10]在专利报道中，将元宝枫油水洗、除胶质后，用20%的氢氧化钾-乙醇皂化，制取混合脂肪酸，再用饱和的尿素-乙醇溶液进行低温分子包埋处理，得到神经酸-尿素包埋结晶，经多次重结晶后，水洗，获得神经酸粗品，随后以石油醚-乙醚提取，最后过硅胶柱纯化，得纯品神经酸。该方法在操作上似乎要容易得多。

虽然也有将混合脂肪酸减压蒸馏进行神经酸分离的报道，但高级脂肪酸沸点很高，此方法要求条件苛刻，工业上难以实现。

2.1.2 混合脂肪酸酯分离法 该分离方法的前提是，先将元宝枫油在酸或碱催化剂存在下与醇 (甲醇或乙醇) 进行酯交换反应，得到混合脂肪酸酯。

张元等[11]将元宝枫油与低分子质量的醇进行酯交换，生成混合脂肪酸酯，再经五级分子蒸馏得到神经酸酯，后者经皂化、中和，得到神经酸。或将高沸点的神经酸酯与芥酸酯混合物通过加入低碳醇并经尿素包埋分离，可提纯神经酸酯，最后经皂化、中和而得到神经酸。

刘祥义等[12]以1.0%的固体酸作为催化剂，将物质的量比为6∶1的甲醇与元宝枫油进行酯交换反应，得到混合脂肪酸甲酯，转化率达98%以上；然后，用减压蒸馏分离方法分离出低分子质量的混合脂肪酸甲酯及神经酸甲酯，其中分离出的神经酸甲酯经皂化、中和而得到粗品神经酸，混合脂肪酸甲酯则应用于生物柴油的制备。可见，该方法提高了原料利用率，降低了成本。

2.2 化学合成

以芥酸及其衍生物为起始原料合成神经酸，是最简便的神经酸合成方法。早在1930年，Hale等（J Am Chem Soc, 1930年）就以芥酸甲酯为原料，将其酯基还原为相应的醇，再将醇转化为溴化物，后者与丙二酸二乙酯反应，最后水解脱羧，得到神经酸。最近，雷泽等[13]对上述第1步反应改用NaBH4作还原剂，第2步反应则改用PCl3制备相应的氯化物，再经丙二酸二乙酯缩合及微波脱羧等步骤，最终合成神经酸，总收率为66%，其中神经酸顺式含量大于或等于95% (见图1)。

图1 神经酸的合成路线Figure 1 Synthetic route of nervous acid

2.3 转基因生物合成

为了开发高含量神经酸、低含量芥酸的油品，加拿大科学家应用PCR技术，首先从十字花科植物Lunaria annual中分离出能编码生成3-酮酯酰辅酶A合成酶(3-ketoacyl-CoA synthase, KCS) 的基因，鉴于KCS具有延长脂肪链而促进神经酸合成的作用，进而把分离得到的KCS基因转移到拟南芥（Arabidopsis）和埃塞俄比亚芥（Brassica Carinata）中，在种属特异油菜籽蛋白启动子的调控下，得到高含量的神经酸产品，如从转基因埃塞俄比亚芥中所得油品的神经酸含量从23%提高到30%，而芥酸含量则从44%下降为20%[14]。

Taylor等[15]从具高含量神经酸的十字花科植物Cardamine Graea中分离得到KCS基因，并将其转移到埃塞俄比亚芥中，结果发现，与野生埃塞俄比亚芥相比，转基因埃塞俄比亚芥中所得油品的神经酸含量大幅增加了15倍，即由2.8%增至44%，而芥酸含量仅为6%。所以，这种转基因油品非常适合开发为能改善人类健康的保健品和药品。

另外，早有报道，以芥酸辅酶A（eucyl-CoA）作为底物，利用丙二酰基辅酶A（malonyl-CoA）和还原型辅酶Ⅱ（NADPH），在小鼠脑微粒体中磷酸转乙酰酶（phosphotransacetylase）催化下生物合成神经酸（Bourre等, Biochim Biophys Acta, 1976年）。

3 神经酸在预防和治疗脑病中的应用

已有研究表明，体内神经酸水平与许多脑神经失调疾病有关。迄今，神经酸用于预防和治疗各种脑病的研究已见诸多报道。

3.1 用于多发性硬化症

多发性硬化症(multiple selerosis, MS) 是一种发生于中枢神经系统的脱髓鞘疾病，病变位于脑部或脊髓，是因鞘磷脂被破坏而导致神经纤维髓鞘成块状脱失，造成神经信号传输异常，主要症状表现为视力模糊、站立不稳、语言障碍、烦躁、失眠等。在美国，MS患者人数约有35万，且每年以8 000人左右的速度递增，MS治疗药物市场销量高达73亿美元。

1994年，Sargent等（Med Hypotheses, 1994年）首先提出神经酸与脱髓鞘疾病有关，并在动物实验中发现，老鼠体内的神经酸不足，会导致髓鞘形成受损，而饮食中加入神经酸，则对治疗MS有益；且人体试验表明，外源性神经酸的摄入可促进体内鞘糖酯(如脑苷酯、神经节苷酯等)和鞘磷脂的合成，从而促进神经纤维髓鞘化，使脱落的髓鞘再生, 改善MS症状，有助于受损神经纤维的恢复。

3.2 用于肾上腺脑白质营养不良

肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy, ALD)是一种遗传性脂类代谢病，其发病主要原因是，由于长链脂肪酸辅酶A合成酶活性低，造成极长链脂肪酸的堆积，导致中枢神经系统进行性脱髓鞘病变。半数以上的ALD患者发病于儿童或青少年时期，主要表现为进行性精神运动障碍、视力及听力下降和/或肾上腺皮质功能低下等。

Sargent等（Med Hypotheses, 1994年）研究发现，老鼠体内的极长链脂肪酸中神经酸的不足会导致髓鞘形成受损，而富含神经酸的饮食有益于治疗肾上腺脑白质营养不良。

3.3 Zellweger综合征

Zellweger综合征即齐薇格综合征，是一种由于过氧化物酶缺失而引发的疾病，与长链脂肪酸新陈代谢失调有关，可导致严重的精神发育迟缓、癫痫、视网膜疾病、肝脏疾病和早亡。该病的主要特征是，由于体内缺少过氧化物酶，从而影响长链脂肪酸缩醛磷脂的合成和β-氧化。

Tanaka等[16]对一个患有Zellweger综合征的女孩进行治疗，让其服用含中链三酰甘油的奶类、二十二碳六烯酸(DHA)、Lorenzo’soil和富含神经酸的Lunaria’soil，结果发现，服用2周后，患儿神经系统发育迟缓、肝功能紊乱和胆汁郁积等症状均有所缓解。表明，这种治疗可促进Zellweger综合征患者神经系统的发育，对患者的康复有一定帮助。

3.4 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzhemier's disease, AD; 又称老年痴呆症)是一种最常见的神经退行性疾病。实验研究表明，人脑中的蛋白被氧化、糖苷化或脂被氧化修饰后都会诱发AD[17]。

2012年4月，世界卫生组织和国际老年痴呆症协会共同发布的题为《痴呆症：一项公共卫生重点》的报告指出，2010年全世界有3 560万人患有痴呆症，预计其患者人数几乎会每20年翻1倍，即2030年将达6 570万人，而到2050年将达到1亿1 540万人。 据我国第6次全国人口普查统计，截至2010年底，全国60岁以上的老年人口达到1.78亿，占总人口的13.26%。卫生部疾病预防控制局在2012年第21个“世界精神卫生日”透露，根据对我国部分地区的调查，60岁及以上老年人群的痴呆症患病率为4.2%；且随着我国人口的老龄化进程，痴呆症患病率正在逐年增加, 严重影响人民的身体健康。

王建民等[18]在专利中报道了神经酸钙的分离、提取、纯化以及在治疗老年痴呆症中的作用。该研究小组在动物实验中发现，神经酸钙可抑制乙酰胆碱酯酶活性，减少乙酯胆碱分解，提高海马蛋白含量，对东莨菪碱所致记忆获得性障碍具有显著的改善作用。他们选择健康成年Sprague-Dawley纯种大鼠50只（雌雄各半），随机分成对照组、模型组以及神经酸钙低剂量组、中剂量组和高剂量组，其中，神经酸钙低、中、高剂量组大鼠分别灌胃给予神经酸钙120、240和480 mg·kg-1·d-1，对照组和模型组大鼠则灌胃给予等量生理盐水，持续21 d；末次灌胃给药后1 h，利用Y迷宫实验进行学习记忆行为训练，但在训练前15 min，模型组及神经酸钙低、中、高剂量组大鼠腹腔注射东莨菪碱1 mg·kg-1，对照组大鼠腹腔注射等体积生理盐水；在随后的Y迷宫训练中，各组大鼠每天训练20次，持续7 d，以正确反应率达到90%作为学会的标准，并记录各组的训练次数。实验结果显示，神经酸钙低、中、高剂量组大鼠达标所需训练次数显著少于模型组 [(58.6±15.0)、（55.0±13.8）、（67.6±8.7） 次 vs（136.3±16.8）次, P＜0.01]，模型组大鼠达标所需训练次数显著多于对照组（P＜0.01）。Y迷宫实验结束后，各组大鼠均立即麻醉后断头处死，快速分离双侧海马，采用乙酰胆碱酯酶测定试剂盒测定海马乙酰胆碱酯酶活性，并采用双缩脲蛋白测定试剂盒测定海马脑蛋白含量。检测结果显示，神经酸钙低、中剂量组大鼠海马乙酰胆碱酯酶活力显著低于模型组[（28.5±9.3）、（22.2±7.2）μkat·g-1vs (47.2±18.8) μkat·g-1,P＜0.05]，模型组大鼠海马乙酰胆碱酯酶活力显著高于对照组（P＜0.05）；与模型组相比，神经酸钙低、中剂量组大鼠脑蛋白含量显著升高（P＜0.05）。此外，该研究小组在实验中还发现，神经酸钙对慢性铝中毒小鼠海马神经元有保护作用，可明显改善痴呆小鼠学习记忆能力。他们通过按铝的剂量400 mg·kg-1·d-1灌胃给予葡萄糖酸铝（持续90 d）建立慢性铝中毒痴呆小鼠模型，并采用苏木精-伊红(HE)染色法、Morris水迷宫试验和生化实验，观察神经酸钙以3个剂量（30、60和120 mg·kg-1·d-1）同步给药90 d对小鼠海马神经元损失、空间学习记忆能力和脑组织单胺氧化酶B（MAO-B)活性的影响。结果，与模型组相比，30和60 mg·kg-1·d-1神经酸钙能明显减轻铝过负荷所致的小鼠海马神经元损伤，明显缩短小鼠寻找平台潜伏期[(16.5±8.4)和 (19.6±10.5）s vs（35.9±10.9）s,P＜0.05]；且3个剂量神经酸钙均可明显降低小鼠脑组织中MAO-B活性[(14.6±1.7)、（13.7±2.3）和（13.6±1.4）U·h-1·mg-1prot vs（18.9±1.8）U·h-1·mg-1prot, P＜0.05）]。

3.5 其他

体内神经酸水平的改变也与其他神经系统疾病有关，如精神分裂症（schizophrenic）[19]、精神错乱（psychosis）[20]和注意力缺陷障碍（attention deficit disorder）[21]等。新近的一项专利[22]公开了一种包含神经酸和磷脂酰丝氨酸 (质量比1∶9) 双通路防治脑病的产品，其可针对脑神经细胞与神经纤维双管齐下同步治疗，对脑病的作用全面。磷脂酰丝氨酸是一种双分子的含磷物质，在细胞膜双分子层中占总磷脂的10%～20%，在神经组织中的含量更是高达70%。该专利中的实验选取了符合诊断标准的脑痴呆及认知功能障碍的受试病人80例，随机分为治疗组和对照组，治疗组受试者口服此发明产品3粒(0.5g/粒, tid)，对照组受试者口服尼麦角林片2片（5mg/片, tid），3个月为1个疗程；智能障碍评分依照长谷川痴呆修改量表(HDS)及简易精神状态评价量表(MMSE)，而日常生活能力量表(ADL)总分大于22分时，视为有明显功能障碍。结果显示，治疗组受试者的主要症状基本消失，神志清醒，定向健全，回答问题基本正确，反应较为灵敏，能进行一般的社会活动；与治疗前相比，受试者HDS和MMSE评分提高25%以上，ADL评分降低25%以上。

笔者也发明了一种含神经酸和银杏叶提取物的复合制剂，用于改善记忆并预防和治疗神经退行性脑病[23]。

4 结语

神经酸是21世纪最有前途的脑健康保健品和药品，为预防和治疗脑部疾病提供了一条新途径，具有广阔的应用前景。综上所述，神经酸在预防和治疗脑部疾病中具独特的生物学活性，可发挥重要作用，但鉴于目前人们对神经酸的药理作用知之甚少, 尚有待对其作用机制作更进一步的深入研究，为神经酸的临床应用奠定基础。

随着人类社会的发展，有关人类脑部疾病和脑部健康的研究已引起世界各国政府和科学家的高度关注。2013年美国宣布了一项被认为可与人类基因组计划相媲美的“脑科学研究计划”，即利用新技术解析脑细胞与脑神经的运作机制并绘制脑活动全图，以帮助研究人员寻找预防和治疗AD等脑部疾病的新方法。欧盟也已将人脑工程作为未来新兴科技中最重要的组成部分，目标与美国的人脑图工程基本相似。此外，日本也已提出“理解脑、保护脑、创造脑”的口号，并积极开展有关“脑”的研究。我国的脑科学研究虽然起步较晚，但对元宝枫种油——神经酸的新来源的发现，并对元宝枫从育种、栽培到其油品的生产、神经酸的提取等一系列研究工作的进展，为神经酸的生产利用奠定了基础。

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Advances in Research on Nervonic Acid and Its Applications in Prevention and Treatment of Encephalopathy

LI Wenbao1,2, SUN Changjun1, WANG Feifei1, LI Dailong2, YAN Tinghe2
( 1.Jinan Sanlugen Pharma Tech Ltd., Jinan 250101, China; 2.Jining Yinfeng Agriculture Tech Ltd., Jining 273200, China)

Nervonic acid is one of core natural ingredients with special biological function in brain nerve cells and tissues, which plays a crucial role in human health, especially in brain health. The advances in research on the biological function and mechanism of action of nervonic acid, its preparation (including extraction and separation from acer truncatum oil, chemical synthesis and transgenic biosynthesis) and its applications in the prevention and treatment of encephalopathy (including multiple sclerosis, adrenoleukodystrophy, Zellweger syndrome, Alzhemier′s disease and so on) were reviewed.

nervonic acid; biological function; mechanism of action; preparation; acer truncatum oil; synthesis; encephalopathy

TQ645;R971

A

1001-5094（2014）08-0591-06

接受日期：2014-07-17

*通讯作者：李文保,研究员；

研究方向：化学新药及天然产物的研究与开发；

Tel：0531-55696057；E-mail:wbli92128@163.com