刘莉，丁丽君，秦又发，张晓春

(湖北医药学院附属随州市中心医院药剂科，随州 441300)

·临床药师交流园地·

临床药师参与泛耐药细菌感染治疗典型病例分析

刘莉，丁丽君，秦又发，张晓春

(湖北医药学院附属随州市中心医院药剂科，随州 441300)

探讨临床药师参与泛耐药细菌感染治疗的方法,为临床治疗泛耐药细菌感染积累经验。临床药师参与泛耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌感染治疗的典型病例分析。临床药师参与抗感染治疗方案的制订,有益于耐药菌感染的控制。对于泛耐药细菌感染应采取扩大药敏范围、多药联合以及中医药辩证治疗等策略;同时应充分重视临床药师在治疗方案制定中的作用。

泛耐药鲍曼不动杆菌；泛耐药铜绿假单胞菌；泛耐药粪肠球菌；临床药师

泛耐药细菌(pandrug-resistant bacteria,PDR)是指对所有分类的常用抗菌药物全部耐药的菌株,革兰阴性杆菌对包括多黏菌素和替加环素在内的全部抗菌药物耐药,革兰阳性球菌对包括糖肽类和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药[1]。近年来随着广谱抗菌药物的广泛应用,泛耐药菌株逐渐增多,给临床治疗带来很大困难,甚至面临着无药可用的局面。自2003年,我院临床药师开始参与临床用药,接受临床疑难感染病例会诊、提供用药方案、进行药学监护等工作,成功治疗多例PDR感染患者,现将用药方案的几个典型病例报道如下。

1 泛耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant acinetobacter baumannii,PDRAB)感染的治疗

1.1 病例介绍 患者,男,58岁,2012年2月1日因主动脉夹层Ⅱ型在心胸外科行主动脉弓、瓣置换术,术后呼吸机辅助呼吸,入住重症监护病房(intensive care unit,ICU),给予抗感染、抗凝对症支持治疗。患者术后继发肺部感染,痰多,无法脱离呼吸机。先后使用头孢曲松、亚胺培南/西司他丁钠(泰能)、替考拉宁、氟康唑(大扶康)等药物抗感染治疗效果欠佳。多次查血常规示感染象,2012年2月27日查血常规:白细胞计数(white blood cell,WBC):20.3×109·L-1,中性粒细胞(neutrophil,N)比例:83.17%,持续发热。2012年2月28日体温高达40.2℃。2月24日床边胸部X线片示:双下肺广泛斑片状影,考虑感染。2012年2月26～28日,连续3 d痰培养检出:PDRAB(+++),对阿米卡星、妥布霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢他啶、阿莫西林/克拉维酸钾、头孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦、氨苄青霉素/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南、多黏菌素B、左氧氟沙星、环丙沙星、米诺环素均耐药,头孢哌酮/舒巴坦中介。根据患者的症状体征及药敏结果,临床药师会诊建议:①抗感染方案调整为头孢哌酮/舒巴坦(1∶1)(3.0 g,静脉滴注,q6h)+阿米卡星(0.6 g,静脉滴注,qd)；②继续行痰培养,加做头孢哌酮/舒巴坦和阿米卡星的联合药敏试验；③停用奥美拉唑,使用硫糖铝混悬液预防应激性溃疡；④密切监测肝肾功能变化；⑤加强吸痰,促进痰液的排出,加强营养支持；⑥做好隔离措施,避免交叉感染。5 d后,患者体温降至37.5～38.0℃,复查血常规示,WBC 11.4× 109·L-1,N 75.20%,痰培养仍检出PDRAB,但体外药敏结果示:头孢哌酮/舒巴坦和阿米卡星具有协同作用。10 d后,患者体温恢复正常,复查血常规:WBC 10.2×109·L-1,N 73.81%,肝肾功能正常,病情明显好转,成功脱离呼吸机,转入普通病房。提示抗感染治疗有效。临床药师建议停用阿米卡星,头孢哌酮/舒巴坦调整为3.0 g,静脉滴注,bid。20 d后,患者病情好转,复查血常规正常,无发热,多次痰培养未检出细菌,伤口已愈合拆线,给予办理出院。

1.2 分析评价 鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,Ab)属非发酵革兰阴性杆菌中不动杆菌属,是引起医院感染的常见病原菌,尤其是有免疫缺陷和ICU的患者。主要引起医院获得性肺炎尤其是呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)、菌血症、尿路感染、伤口感染等感染。其耐药机制通常有以下4种类型:①产生抗菌药物的灭活酶；②外膜蛋白缺失和外膜通透性下降；③靶位或细胞功能突变；④对抗菌药的主动外排泵机制[2]。对于PDRAB感染的治疗,《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[3]指出应通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。同时有研究证实,大剂量的舒巴坦(6～8 g· d-1)对于PDRAB可能仍有效[4]。对于该例患者采用大剂量的头孢哌酮/舒巴坦联合阿米卡星治疗,取得了很好的疗效,同时体外药敏试验也佐证了该方案的可行性。而临床药师停用奥美拉唑是因有研究证实:抑酸药物的使用可升高胃内的pH,加速胃内细菌的生长,增加VAP的发生[5]。

2 泛耐药铜绿假单胞菌(pandrug-resistant pseudomonas aeruginosa,PDRPA)感染的治疗

2.1 病例介绍 患者,女,38岁,孕34周+4 d。2012年5月10日因死胎在全麻下行子宫下段剖宫产术,术中失血2 000 mL,术后患者出现弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、急性肾衰竭,予入住ICU、呼吸机辅助呼吸、抗凝、输血、床边连续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy, CRRT)、预防感染(头孢哌酮/舒巴坦+甲硝唑)、输注人血白蛋白等对症支持治疗。2012年5月18日,患者出现低热,听诊双肺可闻及广泛的干湿性啰音。床边胸部X线片示:①双肺广泛感染性病变；②双侧胸腔积液。多次血常规示感染象。将抗感染药物调整为亚胺培南/西司他丁1.0 g,静脉滴注,q12h,效果不佳。2012年5月22日,肾功能好转,暂停床边CRRT。2012年5月22～24日连续3 d痰培养均检出:PDRPA (+++),对氨曲南、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、环丙沙星、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶、美罗培南、左氧氟沙星、阿米卡星、复方磺胺甲 唑、妥布霉素均耐药。2012年5月24日, ICU临床药师建议:①调整抗感染治疗方案为乳酸环丙沙星(0.4 g,静脉滴注,qd)+哌拉西林/他唑巴坦(2.25 g,静脉滴注,q6h)+阿奇霉素(0.5 g,静脉滴注, qd)；②继续行痰培养,建议检验科加做多黏菌素B、磷霉素药敏；③加强引流排痰、营养支持、增强免疫力等综合治疗措施。

2012年5月30日,患者神志转清,精神较前好转,仍间断发热,体温最高达38.3℃,间断咳嗽,咯少量白色黏痰,血常规:WBC 12.4×109,N 85.10%。全天尿量约3800mL,查肾功能示:尿素氮21.08 mmol·L-1、血肌酐213μmol·L-1、尿酸392 μmol·L-1。拔除气管插管,转入普通病房治疗。2012年5月29日,痰培养检出毛霉菌。2012年5月 30日,痰培养仍检出:PDRPA(+++),对多黏菌素B、磷霉素耐药,对环丙沙星中介,余药仍耐药。临床药师再次会诊建议:①2012年5月29日痰培养检出的毛霉菌为污染菌,非致病菌,暂加用朵贝尔溶液(10 mL,漱口,tid),加强口腔护理；②2012年5月30日痰培养仍检出PDRPA,且感染症状体征改善不明显,提示抗感染治疗效果不太理想,结合患者肾功能,抗感染方案调整为环丙沙星(0.6 g,静脉滴注,qd)+哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g,静脉滴注,q8h)。阿奇霉素半衰期较长,目前使用已有6 d达到治疗疗程,可暂停。2012年6月9日,患者神志清楚,无发热已有4 d。多次复查血常规已恢复正常,咳嗽、咯痰好转,痰培养示无细菌生长。考虑降阶梯治疗,停用哌拉西林/他唑巴坦。2012年6月13日,患者神志清楚,无发热,无咳嗽、咯痰,无腹部不适,复查血常规、肝肾功能示正常,停用乳酸环丙沙星,患者出院。出院带药为头孢泊肟酯胶囊,嘱其服用一周后来院复查X线胸片。

2.2 分析评价 PDRPA耐药主要与该类菌高产染色体介导头孢菌素酶(AmpC)、产金属β-内酰胺酶(metallo-β-lactamase,MBL)、超广谱β内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases,ESBLs)、外膜渗透性降低以及对抗生素的主动泵出机制有关。而PDRPA的细胞膜能产生富有粘附性的糖蛋白构成的生物被膜,阻止和抑制白细胞、巨噬细胞、抗体及抗菌药物泵入生物被膜中杀死细菌,是造成抗菌药物耐药的重要原因[6]。国内有碳青霉烯类、环丙沙星、大环内酯类和β-内酰胺酶抑制剂等药物联用来治疗烧伤病人PDRPA感染的报道[7],体外研究也证实抗菌药物联合应用对PDRPA具有杀菌作用[8]。临床药师认为大剂量联用两种强效抗菌药可能仍有效,故建议环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、阿奇霉素三药联用。理由如下:①因亚胺培南/西司他丁使用已达7 d,抗感染效果不佳且耐药,故停用；②环丙沙星抗菌谱广,对铜绿假单胞菌杀灭作用优于其他喹诺酮类抗菌药,同时在我院的耐药率相对较低；③因患者急性肾衰竭,故排除联用肾毒性较大的阿米卡星。而选用哌拉西林/他唑巴坦,其能与假单胞菌生存所必须的青霉素结合蛋白(penicillin-binding protein,PBPs)形成多位点结合,对铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用,同时患者目前感染较重,痰培养虽示铜绿假单胞菌感染,但从临床表现仍有混合感染的可能,选用的哌拉西林/他唑巴坦除了考虑其可以协同环丙沙星发挥抗MDR-PA的作用外,还考虑其可以加强对于患者可能并发感染的革兰阳性菌的杀灭作用(其对革兰阳性菌活性优于头孢哌酮/舒巴坦,故选用)；④加用阿奇霉素,因其具有破坏铜绿假单胞菌生物被膜的作用[9]以及抑制生物被膜菌产生ESBLs、AmpC酶的作用[10],与环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦联用具有协同作用,同时建议每次静脉滴注是阿奇霉素先用。该治疗方案取得了令人满意的结果,而且国内外关于阿奇霉素抑制PDRPA生物被膜的剂量及疗程的临床研究鲜有报道,本例患者的成功救治为阿奇霉素联合用于PDRPA感染的治疗作出了有益的探索。

3 泛耐药粪肠球菌(pandrug-resistant enterococcus faecalis PDREF)感染的治疗

3.1 病例介绍 患者,男,64岁。4年前发现血糖升高并诊断糖尿病,未治疗,3周前开始出现右足第二、三趾疼痛,伴局部红肿,后出现破溃,伴黄色脓性分泌物。于2013年4月23日入住消化内分泌科,入院后给予控制血糖、抗感染(头孢吡肟2.0 g,静脉滴注, tid)、伤口换药等对症支持治疗。2013年4月28日患者开始出现发热,体温波动约为39℃,最高温达到39.5℃。复查血常规示:WBC 14.4×109·L-1,N 83.69%。2013年5月2～4日连续3 d伤口分泌物培养均检出PDREF(+++),对高浓度的庆大霉素、链霉素,氨苄西林、克林霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、四环素、亚胺培南、美罗培南、呋喃妥因、万古霉素、利奈唑胺、替加环素、奎奴普丁/达福普汀均耐药。2013年5月5日,临床药师会诊建议:①抗感染药物调整为氨苄西林/舒巴坦(3.0 g,静脉滴注,q8h)+替考拉宁(首剂量0.4 g,q12h,3次,维持剂量0.2 g,qd)；②继续行分泌物培养,加做氨苄西林/舒巴坦和替考拉宁联合药敏试验。行血培养；③黄连水煎剂500 mL(每毫升相当于原药材1 g)泡脚,每次30 min,tid。5 d后,临床药师回访,患者仍有发热但体温高峰有所下降,体温最高达38.2℃。2013年5月8日复查血常规示:WBC 11.0×109·L-1,N 78.46%,血培养:无细菌生长。提示抗感染有效,继续目前治疗方案暂不变。10 d后,患者体温正常,复查血常规正常,肝肾功能正常。2013年5月11日伤口分泌物培养仍检出PDREF(+++),体外药敏结果示氨苄西林/舒巴坦和替考拉宁具有协同作用。建议降阶梯治疗,停用替考拉宁。25 d后,患者无发热,多次复查血常规均正常,伤口结痂愈合,无分泌物,给予办理出院。

3.2 分析评价 糖尿病足又称糖尿病肢端坏疽,是糖尿病患者由于并发神经病变和各种不同程度末梢血管病变而导致的下肢感染、溃疡和(或)深部组织破坏。Medical Center保肢体医疗体系对于糖尿病足的治疗,推荐首先积极治疗感染[11]。而糖尿病足感染常常为包括革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌在内的多种需厌氧菌和真菌的混合病原菌感染,其中又以表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌为主。粪肠球菌为机会致病菌,主要引起泌尿道和手术伤口感染[12-13],其耐药性很普遍。对于耐青霉素、万古霉素粪肠球菌的治疗,《热病》提示氨苄西林/舒巴坦可能仍有效[14]。笔者在联用氨苄西林/舒巴坦和替考拉宁(考虑对患者肾脏的保护而选用替考拉宁,而非万古霉素)后取得了较好的抗感染效果,同时体外药敏试验也证实了两者有协同作用。有研究证实黄连水煎剂在体外对粪肠球菌有抑制作用[15],故建议用黄连水煎剂泡脚,同时手术清除坏死病灶,并加强换药,有效促进患者伤口的愈合。但其抑制病原菌生长的机制值得作进一步的研究。

4 结束语

PDR由于对绝大部分抗菌药物已经耐药,故如何选择有效的药物成了非常棘手的难题。但对于PDR的治疗仍可遵循以下策略:扩大抗菌药物敏感性测定范围,寻找可能敏感的抗菌药物；联合用药,选择有协同作用的抗菌药物；采取中医药辩证施治等综合措施。根据临床药师的治疗方案,上述3例患者均取得了较好的治疗效果,赢得了医生和患者的信任。

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.034

R978;R969.3

A

1004-0781(2014)04-0520-04

2013-06-11

2013-10-13

刘莉(1972-),女,湖北随州人,副主任药师,学士,研究方向:临床药学。电话:0722-3252628,E-mail：duoduo20011106@sina.com。

张晓春(1961-),男,湖北随州人,主任药师,学士,研究方向:医院药学。电话:0722-3252011,E-mail：zxcszch@163.com。