潘洋，耿立坚

(武汉科技大学附属天佑医院，武汉 430064)

复发性静脉血栓栓塞疾病的药物防治

潘洋，耿立坚

(武汉科技大学附属天佑医院，武汉 430064)

静脉血栓栓塞疾病包括深静脉血栓形成和肺栓塞,是一种常见但可以预防的疾病。若有初次发病,其复发风险明显增加。该文回顾了近年来有关静脉血栓栓塞复发的预测、经典抗凝治疗的局限性和新型口服抗凝剂达比加群酯、艾哌沙班与利伐沙班的临床有效性和安全性的研究进展。

抗凝药；静脉血栓栓塞疾病；二级预防

静脉血栓栓塞疾病(venous thromboembolism, VTE)包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE),在发达国家发生率每年达1‰～2‰(总人口),而且,有了首次VTE发作史的患者,其复发危险更大[1]。使用抗凝药物治疗能有效防止VTE复发,但同时增加出血危险,所以是否用药、用何种药以及用药时间需充分权衡利弊,而甄别VTE复发危险因子是用药决策的关键。笔者就此领域近年来的药物防治进展作一回顾。

1 VTE复发预测

复发性VTE在初发VTE后6～12个月内频率最高,其累积发生率在6个月内为10%,1年内为12%, 5年内为25%,10年内则达30%。与急性VTE发作一样,复发性DVT和PE也易诱发血栓后综合征和慢性肺动脉高压症,临床转归更差。但毕竟约有70%的患者10年内并未复发,所以,应甄别患者有无复发的危险因子。接受抗凝治疗(如华法林)时VTE复发的可能约为1%,而停药后VTE复发的危险,应从诱发因子、初发VTE事件性质、患者基础状态和临床及实验室指标等4个方面进行分析[1]。

1.1 诱发因子 诱发VTE的因素有许多,基本可分为3类:一过性诱因(如手术、外伤、制动、久病卧床、长途旅行、雌激素药物、怀孕等)；持久性诱因[如肿瘤、抗磷脂综合征(一种自身免疫疾病)、麻痹等]和特发性诱因或称原因不明诱因。25%～50%初发VTE为原因不明者；而与一过性诱因相比,持久性和原因不明诱因更易引起VTE复发[2]。

VTE患者若患有肿瘤,不论是否接受抗凝治疗,其VTE复发危险比非肿瘤患者增大2～4倍,而且,随着肿瘤的恶化和化疗的进行,发病危险进一步增加。VTE患者若患有抗磷脂综合征,VTE复发的危险较一般VTE患者增大2.3～8.5倍[2]。

1.2 初发VTE事件 DVT初次发作的位置对复发性VTE的影响明显。近心端DVT的复发危险较大,约为远心端DVT的2倍。而在停用抗凝治疗后的最初几个月内,PE患者复发VTE的危险又明显高于近心端DVT患者,但随着时间的推移,两种VTE引起的复发率渐趋一致。一般情况下,PE患者复发PE的危险比DVT患者高4倍,DVT患者复发DVT的危险要比PE患者也高约4倍[3]。

1.3 患者个体 患者的性别、种族、年龄和基础疾病与VTE复发间有关联。一项Meta分析对15个有关临床研究(含15 000余例患者)结果的分析表明,无论初发VTE为病因清楚或病因不明,与女性患者相比,男性VTE复发危险均增高约50%。年龄增长是初发VTE的高危因子；年龄每增加10岁,PE发病危险增加22%,但年龄对VTE复发的影响尚没有取得一致意见[2-3]。

遗传性血栓形成倾向包括抗凝因子缺陷(如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺陷等)和基因多态(如莱顿第5因子和凝血酶原G20210A突变)等,均易诱发VTE初次发作,但对复发的影响还没有统一意见,而且抗凝因子缺陷这类疾病在人群中的发生率低,不易辨识。另外,有心血管疾病危险因子者也易诱发VTE；肥胖更是复发性VTE的独立危险因子,与正常人群相比,超重者复发VTE的危险比(hazard ratio,HR)为1.3 (95%CI,0.9～1.9)而肥胖者复发VTE的HR达1.6 (95%CI,1.1～2.4)[4-5]。

1.4 临床和实验室指标 一些临床和(或)实验室参数(如D二聚体、残余静脉血栓、凝血酶生成等)对于评估VTE复发可能性的大小有重要参考意义。停用抗凝药物后,D二聚体水平异常是VTE复发的重要预测因子。系统分析结果表明,D二聚体水平正常者VTE复发率为3.5%/年,而D二聚体水平异常者的复发率达8.9%/年。以B超检查残余静脉血栓(residual venous thrombosis,RVT)对于预测VTE复发也有一定价值。发病3～6个月后仍有RVT残留者,VTE复发危险增加[4,6]。

2 预防给药

VTE二级预防的常规药物是维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists,VKAs)和低分子肝素(low molecular weight heparins,LMWHs),用药疗程应结合患者VTE复发的可能性和药物治疗引起出血的可能性等综合考虑[7]。疗程3个月:继发于有一过性(可逆的)危险因素的VTE患者(循证水平级别1A级),首次发生无诱因的远心端DVT者(2B级)。疗程≥3个月:无诱因的VTE患者(1A级)。疗程超过3个月则应进行利弊评估以决定是否需长期治疗(1C级)。

长期治疗:首次发生无诱因的近心端VTE,无出血危险因子且有良好抗凝药物监护保证者(1A级)；复发性无诱因VTE者(1A级)；对于DVT和肿瘤患者,开始3～6个月用LMWHS(1A级),继之用VKAs或LMWHs无限定疗程或直至肿瘤消失(1C级)。

而对于有远心端DVT和一过性危险因子的患者(如术后小腿静脉血栓),由于其复发危险低,美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians, ACCP)提出6周抗凝治疗即可满足二级血栓预防的需求,其6年内的年复发率仅约为1%。应该强调的是,由于患者自身基础病情和发病危险因子的不同,预防用药疗程应尽可能个体化,并定期结合患者的用药依从性、合并疾病和出血事件等进行再评价[8]。

3 抗凝治疗的出血危险

各种抗凝药物均可引起出血,而治疗周期长,高龄,并发疾病(如高血压、脑血管疾病、缺血性卒中、肾功能损害、严重心脏病、消化性溃疡和恶性肿瘤)等是重要诱因。

一般情况下,治疗开始第1个月内出血危险最大,此后,发生率逐渐降低。有Meta分析指出,在接受抗凝治疗的全部患者中,颅内出血率(百例/年)为1.15 (95%CI,1.14～1.16),而大出血引起的死亡病例达13.4%(95%CI,9.4%～17.4%)；但在接受治疗超过3个月的患者中,颅内出血率(百例/年)仅为0.65 (95%CI,0.63～0.68),而大出血引起的死亡病例仅9.1%(95%CI,2.5%～21.7%)[9-10]。

在接受口服抗凝药物治疗的过程中,为估测患者发生出血倾向,依照RIETE注册研究评分系统进行评分:最近有大出血(记2分),血肌酐增高＞110 μmol·L-1(1.5分),贫血且血红蛋白＜130 g·L-1(男性)或＜120 g·L-1(女性)者(1.5分),肿瘤(1分),PE确诊(1分)和75岁以上老人(1分)。这些均为大出血独立危险因子,其总和按0分,1～4分和＞4分分为3档,可分别预估其大出血发生率为低(0.3%)、中(2.6%)、高(7.3%),此评分系统对于甄别治疗首3个月期间患者大出血倾向有重要价值[9-10]。

4 经典抗凝药物

长期抗凝治疗的经典品种为口服VKAs和LMWHs,新上市品种有磺达肝癸钠等。

4.1 VKAs VKAs可分为短效(如醋硝香豆素)、中效(如华法林、氟茚二酮)和长效(如苯丙香豆素)3类。其中,华法林在临床已沿用60余年,可以口服,并积累了长期临床应用资料。但药动-药效学个体内和个体间差异明显、治疗窗较窄、起效较慢并与多种药物(食物)存在相互作用是其缺点,所以,治疗过程中需定时作凝血酶原监测并及时调整剂量以保证用药安全。特别是肿瘤患者,其所接受的许多化疗和化疗辅助药物对华法林药效学有明显影响,可改变国际标化比(international normalized ratio,INR)并增加出血危险；而且,肿瘤患者常伴有胃肠功能障碍、营养不良和肝功能障碍等疾病,还可因接受手术、侵入性操作或出现化疗性血小板减少时而停药,这些均可影响华法林的抗凝作用[11]。

4.2 LMWHs 与华法林相比,LMWHs如依诺肝素、达肝素、亭扎肝素的抗凝作用稳定,量-效关系和药物相互作用可以掌控,不需常规抗凝监测,预防肿瘤患者VTE复发的效果也更好。患有DVT的肿瘤患者接受长期抗凝治疗后的首3～6个月推荐使用LMWHs(证据级别1A),继之以VKAs或LMWHs无限期用药或直到肿瘤消失(证据级别1C)。对于仅需短程治疗者、患有肠道吸收障碍者和孕妇,LMWHs的有效性和安全性也优于VKAs。其不足之处是:需注射给药,有时也可引起特发性血小板减少；另外,对于肾功能损害或肥胖患者尚无规范的给药方案并需作抗Xa活性监测[11]。

5 新型口服抗凝药物

5.1 达比加群酯 达比加群酯为一前体药物,是一直接、有特异性并且可逆的凝血酶抑制药,口服后迅速、完全水解为活性产物达比加群而生效,3 h内达到血药峰值,半衰期12～14 h,约80%药量从肾脏清除。达比加群酯抗凝作用稳定,与其他药物(食物)间的相互作用较小,无需常规抗凝监测,起效和失效快。在3个大型的三期临床试验中,整形外科手术患者分别接受本品或依诺肝素,主要复合终点为DVT、PE和全因死亡率。结果,有2个试验表明本品的预防效果接近依诺肝素,有1个试验未能证明其非劣性,而两药引起的出血发生率在3个试验中均相同[12-13]。

急性VTE患者接受达比加群酯(150 mg,bid)或华法林(INR靶值2.0～3.0),主要终点为6个月内VTE复发和相关死亡率。结果表明,达比加群酯预防效果不劣于华法林,且各类出血事件发生率未超过华法林[14]。

RE-LY为一国际合作并有中国受试者参与的房颤患者卒中预防的三期临床研究,共18 113例房颤患者随机接受达比加群酯(150或110 mg,bid)或华法林(INR靶值2.0～3.0),观察期2年,主要终点为脑卒中或全身性栓塞。结果表明,与华法林组相比,达比加群酯低剂量组终点发生率相当(1.69%∶1.53%；RR0.91,95%CI,0.74～1.11；非劣效P＜0.001),大出血事件则显著降低(3.36%∶2.71%；P=0.003),而高剂量组终点发生率显著降低(1.69%∶1.11%；RR0.66,95%CI,0.53～0.82；优效P＜0.001),且大出血事件相当(3.36%∶3.36%；P=0.31)[15]。

达比加群酯已在一些欧美和亚洲国家上市,用于全髋和全膝关节置换术患者的VTE预防。有关VTE二级预防的三期临床试验RE-MEDY(口服达比加群酯和华法林疗效和安全性比较,主要复合终点为复发性DVT和PE及相关死亡率)和RE-SONATE(口服达比加群酯和安慰剂预防VTE复发的长期优效比较试验)的初步结果,达比加群酯组(1 430例)与华法林组(1 426例)比较,二级预防作用得到肯定(VTE复发率1.8%∶1.3%,HR=1.44；95%CI,0.78～2.64；非劣性检验P=0.01),大出血发生率低(0.9%∶1.8%, HR=0.52；95%CI,0.27～1.02),大出血+有临床意义的出血率则明显降低(0.54；95%CI,0.41～0.71),但急性冠脉综合征发生率增高(0.9%∶0.2%,P= 0.02)。达比加群酯组(681例)与安慰药组(662例)相比,二级预防作用十分明显(VTE复发率0.4%∶5.6%,HR=0.08；95%CI,0.02～0.25；P＜0.001),大出血+有临床意义的出血率5.3%∶1.8%(HR= 2.92；95%CI,1.52～5.60),且每组均发生急性冠脉综合征1例。结果表明,达比加群酯预防VTE复发的作用与华法林相同,而发生大出血+有临床意义出血的危险性较华法林低,较安慰药则明显升高。但有评论指出,由于本品严重出血的临床案例在发达国家近年来不断增多,故主张其仅应用于常规抗凝用药INR靶值不达标且易栓倾向明显患者的替补治疗[16-17]。

5.2 艾哌沙班 艾哌沙班为凝因因子Ⅹa的直接抑制药,能选择并可逆地抑制游离型因子Ⅹa和凝血酶原酶活性,给药后3 h达血药浓度峰值,半衰期8～15 h,发生药物相互作用可能性较低,仅25%经肾脏清除,其余大部分经代谢后由非肾途径清除[18-19]。

两个二期临床试验对接受大型整形外科手术患者使用本品作为VTE一级预防的有效性和安全性进行了观察,主要复合终点为DVT、非致命性PE和治疗期间发生的全因死亡率。其中一个研究结果最后未能证明艾哌沙班不劣于依诺肝素(终点事件9.0%: 8.9%),但另一研究结果证明,艾哌沙班不劣于依诺肝素(终点事件15.1%∶24.4%)。这两个研究结果还均表明艾哌沙班的出血事件发生率较低。一个大型三期临床试验旨在考察本品(有安慰药对照)对于DVT或PE后患者VTE二级预防的有效性和安全性,主要终点为VTE复发或死亡率,次要终点为出血事件。结果表明,与安慰剂相比,长期艾哌沙班治疗剂量(5 mg,bid)和预防剂量(2.5 mg,bid)用药可以明显减少复发性VTE发生率,且不增加大出血危险[18-19]。

5.3 利伐沙班 利伐沙班也是因子Ⅹa的直接抑制药,能选择并可逆的抑制游离型和结合型因子Ⅹa和凝血酶原酶活性。该药口服生物利用度高(约86%),起效迅速,用药后2～4 h内血药浓度达峰值,半衰期在青年健康人群中为9 h,在老年健康人群中为12～13 h。药动-药效学模型表明,本品在健康者体内呈明显的量-效关系,多次给药后不产生蓄积,发生药物相互作用可能性较低。约66%由肾脏排泄(36%为原形),28%经由粪便排出。有12 500例患者参加的大型整形外科术后预防VTE的4个三期临床试验中,以利伐沙班(10 mg,qd)与依诺肝素(40 mg,qd或30 mg, bid)作比较,主要有效性复合终点为DVT、非致命性PE和全因死亡,主要安全性终点为大出血,全部4个试验结果表明,利伐沙班显著优效于依诺肝素,且两种治疗药物间出血事件无显著差异。利伐沙班现已在欧盟、加拿大及全球多个国家批准上市,用于预防全髋和全膝关节置换术后VTE[20-21]。

利伐沙班对于VTE二级预防的有效性和安全性在一项双盲、有安慰剂对照的临床优效试验中进行了评价。有急性VTE发作的1 197例患者在接受了6～12个月的VKAS抗凝治疗后,继续接受利伐沙班(20 mg,qd)或安慰药治疗6或12个月。此项试验平均疗程为190 d,主要有效性终点为复发性VTE(复发性DVT、非致命性PE和致命性PE),主要安全性终点为大出血,次要安全性终点为临床相关性非大出血事件(如鼻出血、大面积皮肤血肿和肉眼可见的血尿)。结果表明,利伐沙班明显优效于安慰药(HR=0.18, 95%CI,0.09～0.39；优效P＜0.01),死亡病例分别为1例(0.2%)和2例(0.3%),大出血事件分别为0.7%和0%(P=0.106),但未造成严重后果[22]。

6 新型抗凝药的比较优势

与华法林相比,新型抗凝药的主要优点是:量-效关系明晰,发生药物(食物)间的相互作用可能性较低,能够以固定的用量用法给药(如qd或bid)而不需进行实验室监测。由于这类药物口服后达峰时间较短,患者不需用注射剂型过渡；长期用药的患者接受侵入性手术或操作时,这类药物可即停即用,不需用肝素或LMWHs来过渡。上述各种优点使患者治疗费用减少,给药也更为方便。但是,这些新药均不同程度经由肾脏清除,中度或重度肾功能损害患者应谨慎用药；尽管药物间的相互作用较少,但与抗栓药或抗血小板药同用时,有可能增加出血危险[23]。

新近发表的大型Meta分析结果表明,与安慰药相比,艾哌沙班、利伐沙班和达比加群酯这3种新型口服抗凝药不但能明显减少VTE复发,还能明显降低因VTE复发引起的死亡；而且,与利伐沙班和达比加群酯相比,艾哌沙班较少引起大出血等不良反应[24]。

7 结束语

复发性静脉血栓栓塞的防治用药需强调个体化,应全面考虑诱发因子、初发VTE事件性质、患者基础状态和临床及实验室指标,在此基础上抉择用药方案。新型口服抗凝药有很多优点,但其风险效益情况以及在静脉血栓栓塞疾病二级预防中的应用方法仍需在临床试验中不断探索和完善。

[1] EIKELBOOM J W,WEITZ J I.New anticoagulants[J]. Circulation,2010,121(13):1523-1532.

[2] DOUKETIS J,TOSETTO A,MARCUCCI M,et al.Risk of recurrence after venous thromboembolism in men and women:patient level meta-analysis[J].BMJ,2011,342: d813.

[3] GALIOTO N J,DANLEY D L,VAN MAANEN R J,et al. Recurrentvenousthromboembolism[J].AmFam Physician,2011,83(3):293-300.

[4] AGENO W,BECATTINI C,BRIGHTON T,et al.Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism:a metaanalysis[J].Circulation,2008,117(1):93-102.

[5] EICHINGER S,HRON G,BIALONCZYK C,et al.Overweight,obesity,andtheriskofrecurrentvenous thromboembolism[J].Arch Intern Med,2008,168(15):1678-1683.

[6] TRIPODI A.D-dimer testing in laboratory practice[J].Clin Chem,2011,57(9):1256-1262.

[7] WEITZ J I,GROSS P L.New oral anticoagulants:which one should my patient use[J].Hematol Am Soc Hematol Educ Program,2012:536-540.

[8] KEARON C,KAHN S R,AGNELLI G,et al.Antithrombotic therapyforvenousthromboembolicdisease:american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest,2008,133(6 Suppl):454-545.

[9] GARCIA D,BARRETT Y C,RAMACCIOTTI E,et al.Laboratory assessment of the anticoagulant effects of the next generation of oral anticoagulants[J].J Thromb Haemost, 2013,11(2):245-252.

[10] RUIZ-GIMENEZ N,SUAREZ C,GONZALEZ R,et al.Predictive variables for major bleeding events in patients presentingwithdocumentedacutevenous thromboembolism.Findings from the RIETE Registry[J]. Thromb Haemost,2008,100(1):26-31.

[11] BECATTINI C,VEDOVATI M C,AGNELLI G,et al.Old and new oral anticoagulants for venous thromboembolism and atrial fibrillation:a review of the literature[J].Thromb Res,2012,129(3):392-400.

[12] NISHIO H,IEKO M,NAKABAYASHI T,et al.New therapeutic option for thromboembolism abigatran etexilate[J]. Exp Opin Pharmacother,2008,9(14):2509-2517.

[13] RE-MOBILIZE WRITING COMMITTEE.The oral thrombin inhibitordabigatranetexilatevstheNorthAmerican enoxaparinregimenforthepreventionofvenous thromboembolism after knee arthroplasty surgery[J].J Arthroplasty,2009,24(1):1-9.

[14] SCHULMAN S,KEARON C,KAKKAR A K,et al.Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2009,361(24): 2342-2352.

[15] CONNOLLY S J,EZEKOWITZ M D,YUSUF S,et al.D-abigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J].N Engl J Med,2009,361(12):1139-1151.

[16] SCHULMAN S,KEARON C,KAKKAR A K,et al.Extended use of dabigatran,warfarin,or placebo in venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2013,368(8):709-718.

[17]EDITOR.Dabigatran:life-threatening bleeding[J].Prescrire Int,2013,22(135):41-43.

[18] RAGHAVAN N,FROST C E,YU Z,et al.Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans[J].Drug Metab Dispos,2009,37(1):74-81.

[19] AGNELLI G,BULLER H R,COHEN A,et al.Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2013,368(8):699-708

[20] LASSEN M R,AGENO W,BORRIS L C,et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26):2776-2786.

[21] TURPIE A G,LASSEN M R,DAVIDSON B L,et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty(RECORD4):a randomised trial[J]. Lancet,2009,373(9676):1673-1680.

[22] COHEN A T,DOBROMIRSKI M.The use of rivaroxaban for short-and long-term treatment of venous thromboembolism [J].Thromb Haemost,2012,107(6):1035-1043.

[23] SCAGLIONE F.New oral anticoagulants:comparative pharmacologywithvitaminKantagonists[J].Clin Pharmacokinet,2013,52(2):69-82.

[24] SARDAR P,CHATTERJEE S,MUKHERJEE D,et al.Efficacy and safety of new oral anticoagulants for extended treatment of venous thromboembolism:systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials[J]. Drugs,2013,73(11):1171-1182.

DOI 10.3870/yydb.2014.04.018

R973.2;R543.2

A

1004-0781(2014)04-0473-05

2013-04-24

2013-10-25

潘洋(1960-),女,湖北武汉人,主管药师,主要从事药物及其制剂研究。电话:027-87276569,E-mail：zmm5805@163.com。

耿立坚(1957-),男,湖北武汉人,副主任药师,学士,主要从事临床药学工作。电话:027-87276569,E-mail：glj5712@163.com。