王春丽， 毛艳艳，李子艳，吴慧，高柳滨

（中国科学院上海药物研究所信息中心，上海 201203）

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全球精神疾病治疗药物分析报告（2014）（I）

王春丽， 毛艳艳，李子艳，吴慧，高柳滨*

（中国科学院上海药物研究所信息中心，上海 201203）

编者按：精神疾病既是全球性的重大公共卫生问题，也是较为严重的社会问题。精神疾病在世界范围内的发病率逐年升高，药物治疗是首选的治疗方式，众多全球知名的制药公司纷纷开展了具有重要临床价值的精神疾病治疗药物的研究。

为了全面展现近10年全球精神疾病治疗药物的研发态势，本刊特邀中国科学院上海药物研究所信息中心的高柳滨主任等撰写了《全球精神疾病治疗药物分析报告（2014）》。该报告采用数据库检索、文献调研、数据统计与分析、专家咨询等定性定量情报学研究方法，对全球精神疾病治疗药物的适应证、作用机制、研发进展（上市、注册与预注册、临床研究、发现及暂停撤回终止各阶段）、研发公司、技术类型等方面进行多角度、多层次的分析和解读，以期为业界人士提供参考。

报告采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析、专家咨询等定性定量情报研究方法，对全球精神疾病治疗药物研发情况从上市、注册与预注册、临床研究各阶段、发现阶段及暂停撤回终止阶段进行多角度、多层次的分析，旨在为精神疾病治疗药物的研发提供参考。

精神疾病；药物研发；靶点；制剂；上市；临床

精神疾病主要分为轻型与重型两种，其常见类型有焦虑症、强迫症、抑郁症、恐怖症、精神分裂症等。随着经济的高速发展、外部环境压力的加大以及在人格、社会心理及慢性疾病等诸多亚健康因素的影响下，全球精神疾病的发生率呈上升趋势。据美国国立精神卫生研究院（NIMH）调查显示，美国约1/4（6150万人）的成年人被诊断患有精神疾病，其中患有严重精神疾病的人数约1360万，这已成为美国第一致残因素[1]。中国疾病预防控制中心精神卫生中心调查显示，我国精神疾病患者总数已超过1亿，重症精神疾病患者人数更是高达1600万。该领域药物市场规模不容小觑，IMShealth的2012年统计数据显示，全球精神疾病用药已经超过360亿美元，占药品销售总额的5%[2]。IMShealth最新研究报告预测，至2017年，抗精神病药、抗抑郁药和抗癫痫药的市场规模均将超过100亿美元[3]。2013年5月1日，我国正式颁布实施《精神卫生法》，掀开了我国在精神疾病治疗方面的崭新一页。我国全面启动精神疾病纳入医保体系政策，使患者在得到合理化诊治的同时，也为精神疾病类药物带来了巨大的市场空间。

基于以上社会与经济发展背景，全球近5年来精神疾病治疗药物研发数量较前5年增加了近2倍，药物作用靶点、药物制剂类型的研发重点也随之发生了转移。本报告采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析、专家咨询等定性定量情报研究方法，对ThomsonReuters公司的CortellisforCompetitiveIntelligence数据库进行数据采集与分析，对全球精神疾病治疗药物研发情况从上市、注册与预注册、临床研究各阶段、发现阶段及暂停撤回终止阶段进行多角度、多层次的分析，数据获取时间为2014年3月6日—2014年3月12日，数据覆盖时间为1994年—2014年1月1日，旨在为我国药学管理者及科研人员对精神疾病药物的研发提供参考。

1 精神疾病治疗药物总体研发情况分析

1.1 药物研发状态分析

目前，全球精神领域的药物有2313个（截止日期：2014-01-01），涉及300多种精神领域疾病，如抑郁症、精神分裂症、焦虑症、精神障碍、阿尔茨海默病等。全球精神疾病治疗药物已上市的有162个，注册及预注册的有20个，处于临床研究阶段的有290个，发现阶段的有439个，而终止和无报道的有1380个，约占总数的60%（见图1）。该类药物全球总体研发上市率约为7%，失败率约为52%。

图1 全球精神疾病治疗药物在各研发阶段的数量Figure 1 Number of global psychiatric disorder therapeutic drugs in each phase

1.2 药物治疗领域分析

从治疗领域来看，精神疾病治疗药物的适应证主要集中在抑郁症（647个）、精神分裂症（523个）、焦虑症（479个）、精神障碍（361个）、阿尔茨海默病（153个）等。排名前10位的治疗领域如图2所示。

图2 全球精神疾病治疗药物适应证分布前10名排行榜Figure 2 Indications of psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

1.3 药物研发公司(机构)分布

全球精神疾病治疗药物研发公司（机构）有800多家，排名前10的公司（机构）均分布在欧美，其研发药物数量约占药物总数的38%，它们是辉瑞（220个）、葛兰素史克（122个）、美国默克（109个）、赛诺菲（86个）、礼来（77个）、强生（64个）、罗氏（59个）、阿斯利康（52个）、丹麦灵北制药（51个）和雅培（48个）。目前此类在研药物有924个，所涉及的研发公司（机构）有600多家，排名前10的公司（机构）为辉瑞（33个）、强生（27个）、美国政府资助的科研机构（24个）、丹麦灵北制药（21个）、葛兰素史克（20个）、住友制药（18个）、罗氏（17个）、诺华（16个）、OmerosCorp（15个）、礼来（14个）等，它们研发药物数量约占在研药物总数的22%（见图3）。由此可见，该类药物的研发主要集中在欧美跨国制药巨头手中，但研发药物数量越多，停研的药物也越多，而OmerosCorp、强生、丹麦灵北、住友公司的药物研发成功率较高，值得关注。

图3 全球10大精神疾病治疗药物研发公司（机构）的在研率Figure 3 Success rate comparison of active companies or organizations Top 10

1.4 药物研发靶点转移及成功率分析

通过对最近5年（2009.1-2014.1）和前5年（2003.12-2008.12）的研发药物进行统计发现，近5年的此类研发药物有1306个，较前5年的587个增加了一倍多。进一步分析近5年间此类药物研发靶点可见，不同靶点的治疗药物研发数量排名前5的为多巴胺D2受体拮抗剂（71个）、5-HT2a受体拮抗剂（42个）、5-HT2受体拮抗剂（37个）、阿片受体拮抗剂（26个）及多巴胺D4受体拮抗剂（25个）。结合已发表的科研论文分析发现，多巴胺D2受体拮抗剂、5-HT2a受体拮抗剂、5-HT2受体拮抗剂均是近10年研究的热门靶点药物，位列前5名。前5年研究较为热门的5-HT1a受体激动剂、多巴胺D3受体拮抗剂、苯二氮䓬受体激动剂在近5年中其研发数量增长不明显甚至出现下降，而PDE10抑制剂、甘氨酸转运体1抑制剂、μ阿片受体激动剂、毒蕈碱M1受体激动剂、代谢型谷氨酸受体5拮抗剂及组胺H3受体拮抗剂的在研数量前5年仅为个位数，近5年却增长明显，从而跃升为热门靶点药物（见图4）。

图4 全球精神疾病治疗药物研发靶点变化（前5年vs近5年）Figure 4 Targets change of the global psychiatric disorder therapeutic drugs (the preceding 5 years vs the latest 5 years)

对近5年来排名前20的精神疾病类靶点药物进行逐年（2009年—2013年）解析发现，相较前2年，PDE10抑制剂、NMDA受体拮抗剂及毒蕈碱M1受体激动剂近3年来的研发数量增长较快，尤其是PDE10抑制剂，其2012年研发数量为9个，2013年为11个，多巴胺D2受体拮抗剂、5-HT2a受体拮抗剂、5-HT2受体拮抗剂等其他几种靶点药物研发数量近5年变化不大（见图5）。

图5 全球近5年精神疾病治疗药物研发中20个主要靶点药物变化趋势分析Figure 5 Trend analysis of therapeutic targets for drugs development in the latest 5 years Top 20

对前5年与近5年不同靶点药物研发的成功率与失败率进行的比较（见图6）发现，多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT2a受体拮抗剂因研发数量较多，其停研数量也较多；近10年研发热点药物5-HT2受体拮抗剂和钠离子通道抑制剂的停研率较低，未进入靶点药物研发失败数量排行榜前10名；近5年的研究热门靶点药物如PDE10抑制剂和μ阿片受体激动剂停研率较低，提高了研究者对其研发的积极性；热门靶点药物甘氨酸转运体1抑制剂和毒蕈碱M1受体激动剂近5年来的停研率较高，其研发受挫。

图6 全球前5年/近5年研发成功与失败的精神疾病治疗靶点药物数量比较Figure 6 Therapeutic targets of active indications and inactive indications (the preceding 5 years vs the latest 5 years)

1.5 药物作用机制分析

从精神疾病治疗药物的作用机制可见，抗精神病药物最多，有725个，其次为抗抑郁药（713个）、抗焦虑药（546个）、益智药物（204个）及镇痛剂（178个）（见图7）。未指定靶标的药物有291个。

图7 全球精神疾病治疗药物中10个主要作用机制分布Figure 7 Mechanism of global psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

2 全球已上市精神疾病治疗药物分析

目前，全球上市的精神疾病治疗药物共有162个，主要治疗领域为抑郁症（51个），其次为精神分裂症（39个）、躁郁症（25个）、多动症（20个）、重度抑郁症（20个）（见图8）。

图8 全球已上市的精神疾病治疗药物10大适应证分布Figure 8 Indications of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

2.1 药物上市公司(机构)分析

目前全球精神疾病治疗药物上市的公司(机构)有180家，国家支持的科研机构有4家，排名前20的主要分布在欧美和日本跨国药企（见图9）。其中美国辉瑞居于首位，有24个上市药物；其次为葛兰素史克（15个）、强生（14个）、诺华（13个）及赛诺菲（13个）；美国药企共有6个，分别为辉瑞、强生、雅培、礼来、美国默克及森林制药；欧洲药企有7个，分别是葛兰素史克、诺华、赛诺菲、丹麦灵北制药、罗氏、爱尔兰Shire制药及西班牙Almirall制药；日本药企有5个，分别是住友、安斯泰来、日本三菱田边制药、卫材及第一三共制药。另外，加拿大的Valeant制药公司及最大的仿制药公司梯瓦在该领域也表现不俗。无科研机构排名入前20，但有4个国家支持的科研机构即美国神经研究中心、加州大学、爱荷华大学及中国科学院，各有1个药物上市。

图9 全球20个主要的精神疾病治疗药物上市公司（机构）Figure 9 Companies or organizations of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 20

2.2 药物靶点分析

从药物靶点看，上市药物以多巴胺D2受体拮抗剂最多，有20个，其次为5-HT2受体拮抗剂（12个）、钠离子通道抑制剂（10个）、苯二氮䓬受体激动剂（9个）、α2肾上腺素受体激动剂（9个）。上市数量排前20位药物的靶点多集中在多巴胺受体、5-HT受体、钠离子通道、肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、GABA受体、NMDA受体及阿片受体（见表1）。

表1 上市精神疾病治疗药物中20个主要靶点分布Table 1 Targets of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 20

续表1

上市的精神疾病治疗药物中，抗抑郁药最多（61个），其次是抗精神病药（40个），抗焦虑药、5-HT吸收抑制剂、抗惊厥药分别有34、26和22个。上市数量排名前20位的不同作用机制药物见图10。

图10 全球已上市的精神疾病治疗药物中20个主要作用机制分布Figure 10 Mechanism of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 20

2.4 药物技术类型分析

目前上市的精神疾病治疗药物中，小分子化合物有158个，生物制品有5个。生物制品所占比例远小于全部药物中该类药物所占的比例，可见该领域中生物药还有巨大的发展空间。该领域药物以口服制剂为主，约有131个，尤以片剂占主导地位，其次为胶囊剂（见图11）。

图11 全球已上市的精神疾病治疗药物中10大技术类型分布Figure 11 Technologies of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

3 全球临床Ⅲ期精神疾病治疗药物分析

目前，全球最高研发状态处于临床Ⅲ期阶段的精神疾病治疗药物有39个，涉及57种疾病，主要集中在多动症（11个）、精神分裂症（10个）、抑郁症（7个）、焦虑症（7个）及帕金森综合征（5个）（见图12）。

图12 全球临床Ⅲ期精神疾病治疗药物中10大适应证分布Figure 12 Indications of clinical III psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

3.1 药物研发公司（机构）分析

处于临床Ⅲ期阶段的精神疾病治疗药物研发单位以欧美及日本跨国制药巨头为主，共有63家公司（机构）参与。其中美国默克居于首位，有5个药物，其次为梯瓦（3个）、Alkermes制药（2个）、葛兰素史克（2个）及丹麦灵北（2个）（见图13）。值得注意的是，仅有2家科研机构即哈佛大学和肯塔基大学，各有1个药物处于该研究阶段。

图13 全球临床Ⅲ期精神疾病治疗药物在10大研发公司（机构）中的分布Figure 13 Companies or organizations of clinical III psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

3.2 药物靶点分析

药物靶点分析可见，该研发阶段的药物中数量最多的是5-HT2a受体拮抗剂，有5个，其次为多巴胺D2受体拮抗剂（3个）、多巴胺D1受体拮抗剂（3个）、NK1受体拮抗剂（2个）及NMDA受体拮抗剂（2个）（见图14）。而在上市药物中排名较为靠前的钠离子通道抑制剂、苯二氮䓬受体激动剂、α2肾上腺素受体激动剂均有1个药物在研。该阶段的药物涉及的靶点有多巴胺受体、5-HT受体、NK1受体、NMDA受体、代谢型谷氨酸受体、褪黑素、钠离子通道、肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、GABA受体、阿片受体及苯二氮䓬受体。

依据美国心脏协会给出的15段分段法实施评估，闭塞即为达到100%狭窄程度；重度狭窄即为处于75至100%之间的狭窄程度；中度狭窄即为处于50至75%之间的狭窄程度；轻度狭窄即为低于50%的狭窄程度；无狭窄即为不存在狭窄程度。

图14 全球临床Ⅲ期精神疾病治疗药物中10个主要靶点分布Figure 14 Targets of clinical IIIpsychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

3.3 药物作用机制分析

从作用机制来看，全球该研发阶段药物中抗抑郁药物、抗焦虑药物、抗精神病药物最多，其次为心理调节剂和神经保护剂（见图15）。

图15 全球临床Ⅲ期精神疾病治疗药物中10个主要作用机制分布Figure 15 Mechanism of clinical III psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

3.4 药物技术类型分析

从技术类型来看，全球该研发阶段药物中小分子化合物和生物制品分别有39个和1个。口服制剂占绝大多数，有29个药物，其中多为片剂和胶囊剂（见图16）。

图16 全球临床Ⅲ期精神疾病治疗药物中10大技术类型分布Figure 16 Technologies of clinical III psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

4 全球临床Ⅱ期精神疾病治疗药物分析

目前，全球最高研发状态处于临床Ⅱ期阶段的精神疾病治疗药物有148个，涉及100种疾病，主要集中在抑郁症（42个）、精神分裂症（34个）、焦虑症（23个）、阿尔茨海默病（21个）及多动症（17个）（见图17）。

图17 全球临床Ⅱ期精神疾病治疗药物中10大适应证分布Figure 17 Indications of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

4.1 药物研发公司（机构）分析

该阶段药物研发单位以欧美及日本跨国制药巨头为主，共有150多家公司（机构）参与。其中英国葛兰素史克与美国强生居于首位，均有9个药物，其次为罗氏（5个）、礼来（4个）、诺华（4个）及丽洁时（4个）（见图18）。值得注意的是，有十几家美国和日本的大学参与其中，中国医学科学院北京协和医学院、上海中药创新研究中心、江苏恩华药业分别有1个药物处于该研发阶段。

图18 全球临床Ⅱ期精神疾病治疗药物在10大研发公司（机构）中的分布Figure 18 Companies or organizations of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

4.2 药物靶点分析

药物靶点分析可见，该阶段研发的药物中数量最多的是5-HT2a受体拮抗剂与多巴胺D2受体拮抗剂，均有8个药物，其次为5-HT2受体拮抗剂（7个）、5-HT1a受体激动剂（6个）、5-HT6受体拮抗剂（4个）及5-HT2c受体拮抗剂（4个）（见图19）。该阶段数量排名前20位的药物靶点涉及5-HT受体、多巴胺受体、阿片受体、PDE、NK受体、组胺受体、乙酰胆碱受体、NMDA受体、GABA受体。

图19 全球临床Ⅱ期精神疾病治疗药物中10个主要靶点分布Figure 19 Targets of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

4.3 药物作用机制分析

从作用机制来看，全球该研发阶段药物中抗抑郁药物最多（48个），其次为抗精神病药物（42个）、抗焦虑药（28个）、益智药物（25个）及镇痛药（20个）（见图20）。这与临床Ⅲ期药物作用机制分布略有不同（临床

图20 全球临床Ⅱ期精神疾病治疗药物中10个主要作用机制分布Figure 20 Mechanism of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

4.4 药物技术类型分析

从技术类型来看，全球该研发阶段药物中小分子化合物和生物制品分别有138个和10个，生物制品所占比例约为7%，相比上市和临床Ⅲ期阶段药物有所提高。口服制剂占绝大多数，有96个药物，但片剂和胶囊剂所占比例相较上市和临床Ⅲ期药物有所下降（见图21）。

图21 全球临床Ⅱ期精神疾病治疗药物中10大技术类型分布Figure 21 Technologies of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

(待续)

Analysis Report of the Global Psychiatric Disorder Therapeutic Drug Development (2014)(I)

WANG Chunli, MAO Yanyan, LI Ziyan, WU Hui, GAO Liubin
( Shanghai Institute of Materia Medica Information Center, Chinese Academy of Science, Shanghai 201203, China)

Using the qualitative and quantitative information research method of literature research, database retrieval, data statistics and analysis and expert consultation, the global and China’s therapeutic drug research and development from the launched, registered/ pre-registration, clinical research, discovery and inactive phase, were analyzed in this report with the purpose of providing the useful data and reference to the researchers.

psychiatric disorder; drug development; targets; technology; launch; clinical research

R749；R97

A

1001-5094（2014）09-0712-09

接受日期：2014-10-24

*通讯作者：高柳滨，研究员；

研究方向：药学情报学；

Tel : 021-50805835；E-mail: lbgao@simm.ac.cn