杨臻峥，邢爱敏，康银花，范鸣，郑晓南

（中国药科大学《药学进展》编辑部，江苏 南京 210009）

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抗埃博拉病毒药物研究近期动态

杨臻峥，邢爱敏，康银花，范鸣，郑晓南

（中国药科大学《药学进展》编辑部，江苏 南京 210009）

对抗埃博拉病毒新药的近期研究成果以及业界提出或可用于治疗埃博拉出血热的已上市药物进行总结归纳，旨在为抗埃博拉病毒药物的进一步开发及埃博拉出血热治疗方案的探索提供参考。

埃博拉病毒；疫苗；新药研发；上市药物

据世界卫生组织（WHO）最新公布的数据显示，埃博拉疫情自2014年3月爆发以来，目前全球确认或疑似埃博拉病毒感染者已经超过13567人，其中4951人死亡；而世界范围内，受埃博拉影响的国家已多达8个[1]。埃博拉病毒自1976年首次被发现以来，已前后爆发过20余次，如今这次爆发甚于以往任何一次，并已突破了美国医疗防线，美国本土出现了9例埃博拉病患，其中1人死亡。美国东北大学生物和社会-技术体系建模实验室MOBLAB进行了一个预测，对可能出现输入性埃博拉病例的前30个国家进行了排名。其中，非洲国家加纳排名第1，可能性接近50%，美国排名第2，中国则排名第16位[2]。如果疫情持续下去，将很可能造成世界范围内的恐慌，这场史无前例的疫情使得人们如梦初醒——埃博拉病毒离我们并不遥远。目前，世界各国仍在增派人力物力援助西非疫区，制药巨头更是加大了研发的投入和力度；针对目前尚无抗埃博拉病毒药物上市这一事实，部分学者建议使用一些上市药物以应对疫情。本文对全球抗埃博拉病毒药物的研发近况进行归纳总结，旨在为抗埃博拉病毒药物的进一步开发及埃博拉出血热治疗方案的探索提供参考。

1 欧美媒体公布的十大在研抗埃博拉病毒药物

FiercePharma网站近来报道了针对埃博拉病毒的十大备受关注的在研药物和疫苗（见表1）[3]。毋庸置疑，疫苗是业界认为抗击埃博拉病毒最有效的手段之一，表1列出的10种极具潜力的抗埃博拉病毒产品中，疫苗占据了5种；此外，核酸类药物2种，抗体药物1种，化学小分子2种。值得一提的是，由Chimerix公司开发的brincidofovir为抗病毒药西多福韦的前药，其避免了西多福韦对肾脏的毒性，且对DNA病毒的抑制活性优于西多福韦，但对人体一些增殖迅速的细胞如骨髓中的造血干细胞有一定损害。公司开发该药的适应证主要是针对腺病毒、巨细胞病毒和天花病毒等，针对埃博拉病毒的研究正在计划中，且公司对brincidofovir能否成为彻底解决埃博拉病毒的治疗方案持谨慎态度。

表1 FiercePharma报道的十大在研抗埃博拉病毒药物Table 1 10 drugs against Ebola virus reported by FiercePharma

目前研究进展迅速、报道较多的疫苗分别是：葛兰素史克与美国国立卫生研究院（NIH）过敏和传染病研究所联合开发的cAd3-ZEBOV（已进入Ⅰ期临床研究）、加拿大公共卫生署与美国NewLinkGenetics公司联合开发的rVSV-ZEBOV（已进入Ⅰ期临床研究），以及美国强生公司与NIH过敏和传染病研究所、丹麦BavarianNordic公司联合开发的组合疫苗（Ⅰ期临床研究将于2015年启动）。其中，cAd3-ZEBOV已于2014年9月2日进入Ⅰ期临床研究。该疫苗是葛兰素史克于2013年以3.25亿美元收购瑞士疫苗开发商Okairos后获得，其使用了一种黑猩猩感冒病毒载体，包含埃博拉病毒的2个基因片段，已在动物实验中获得了阳性结果，但是否能在人体中产生所期望的免疫反应尚不得知。近期，葛兰素史克的合作方——NIH过敏和传染病研究所的AnthonyFauci所长公布了该疫苗的最新消息，截至消息发布当天（2014年9月21日），20名健康受试者中已有10名接种了该疫苗，未见任何严重毒副作用[4]。接下来将于同年10月在马里进行试验。WHO助理总干事MariePauleKieny表示，如果一切顺利，WHO或在2015年初开始在被感染国家小范围使用部分疫苗，小范围使用的原因之一就是疫苗数量极其有限。此前，葛兰素史克埃博拉疫苗项目负责人RipleyBallou称，针对目前的疫情，生产足量的疫苗至少需要1年半。此后，英国葛兰素史克公司公开表示疫苗将推迟上市——rChAdC3Ebola（Zaire）的安全性和有效性研究工作，要到2015年底才能全部完成；而推出可满足人们大规模接种需要的疫苗，最快也要到2016年[5]。据悉，考察该疫苗有效性和安全性的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验将于2014年12月在利比里亚进行，2015年1月塞拉利昂也将进行相关研究。MariePauleKieny称，2015年4月有望获得Ⅱ期和Ⅲ期临床数据。

VSV-EBOV疫苗最初由加拿大公共卫生署研发，现已授权给位于美国爱荷华州的NewLinkGenetics公司。该疫苗的Ⅰ期临床试验已在美国马里兰州的沃尔特•里德陆军研究所启动[6]。研究中，健康试验者接受单次注射VSV-EBOV疫苗，以评估安全性、确定合适剂量，以及监测可能出现的毒副作用，研究将于2014年12月完成。有关部门正在考虑是否将加拿大、欧洲和非洲加入Ⅰ期临床试验。加拿大卫生部长罗娜•安布罗斯称，VSV-EBOV疫苗在灵长类动物的早期测试已证明可百分之百地有效阻止埃博拉病毒传播。不过有专家表示，即使该疫苗被证明对人有效，也需进行进一步试验。此外疫苗的供给也存在一定障碍，即使在受影响最严重区域的一线医务工作者也将无法获得足够数量的接种疫苗。

MVA-BNFilo/AdVac是由美国强生公司、NIH过敏和传染病研究所和丹麦BavarianNordic公司合作研发的埃博拉疫苗。该疫苗包含2次注射，其中第1针用于使人体免疫系统进入“备战”状态，第2针用于增强人体免疫系统对埃博拉病毒的响应。强生计划于2015年1月初启动Ⅰ期临床研究，在欧洲、美国和非洲等地的志愿者中测试MVA-BNFilo/AdVac的安全性和有效性，争取5月底前生产出25万支疫苗，预计2015年全年可生产至少100万支[7]。此前，研究人员在猕猴体内测试MVA-BNFilo/AdVac，发现该疫苗可帮助猕猴抵抗扎伊尔型埃博拉病毒。目前尚未研究MVA-BNFilo/AdVac对人体的安全性和有效性，但据报道，强生公司针对其他疾病研发的类似疫苗在1000多名受试者中测试后，未见明显毒副作用。

由Mapp生物制药公司开发的抗体药物ZMapp是迄今为止在临床中被证明对抗埃博拉病毒效果最好的药物之一。2014年8月21日，美国媒体报道，ZMapp对 2名已感染埃博拉病毒的美国救援人员有效。ZMapp中含有3种产自烟草类植物的单克隆抗体，研究表明，这种抗体混合制剂在猴子中表现出非常好的治疗效果。这种植物制备法需要4～6个月时间，每次只能产生几十支疫苗，难以满足疫区的需求，也使得这一药物的市场化进程严重受阻。美国卫生及公民服务部（HHS）下属的生物医药高级研发部（BRADA）联系了另外两家能够用烟草植物生产抗体的机构，每月最多也只能生产几百支抗体；此外，BRADA也曾试图用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞制备抗体，但问题是CHO细胞分泌的抗体效价会有所下降。总之，药企产能不足也是埃博拉出血热治疗药物姗姗来迟的一个重要原因。最近，安进公司宣布将与盖茨基金会等机构合作研究生产ZMapp的新方法[8]，制药巨头的介入为ZMapp生产遭遇的困境带来了转机。

2 亚洲抗埃博拉病毒药物研发近况

在全球科研机构致力于抗埃博拉病毒药物研发的过程中，亚洲国家也不甘示弱。由日本富士胶卷控股公司旗下的富山化学工业有限公司研制的favipiravir（化合物代号：T-705，商品名：Avigan，1）是一种新型抗病毒化合物，在日本作为一种抗病毒药物于2014年初已获得有关部门的许可，富士胶卷由此一跃成为“制药新星”。Favipiravir是一种聚合酶抑制剂，可在受到感染的细胞内抑制病毒基因复制，防止病毒扩散到其他未感染细胞。据报道，一名感染了埃博拉病毒的法国护士在接受favipiravir治疗后康复，此前，该护士作为无国界医生组织（MSF）志愿者在埃博拉流行的利比里亚参与救援工作。尽管该药治疗埃博拉感染者的效果仍不清楚，但至少在感染了埃博拉病毒的小鼠中进行的实验已显示出阳性结果。富山大学大学院的白木公康教授表示，及早进行favipiravir治疗对于提高埃博拉感染者的生存率十分重要。日本内阁官房长官菅义伟在2014年8月底的新闻发布会上称，favipiravir的研究已获得阶段性成果，日本愿意同WHO进行合作，助力抗击埃博拉病毒。目前，该药物尚未获得WHO的批准[9]。

我国军事医学科学院曾在2014年8月底宣布小分子抗埃博拉病毒药物jk-05研制成功，令业界轰动一时。此后，四环医药向军事医学科学院购得了jk-05的商业化运作权。公司表示，其在jk-05获得军队特需药物批件后就投入了生产；我国已将该药送往非洲，并计划在那里启动临床试验。四环医药研发部总经理助理、该公司旗下北京澳合药物研究院院长霍彩霞称，尽管jk-05不是疫苗，但也有预防的用途。她表示，jk-05已在细胞实验和动物实验中获得阳性结果，但尚未在人体中进行试验。四环医药几乎没有发布jk-05的技术信息，目前只公布该药是“新型的RNA聚合酶选择性抑制剂，能够抑制埃博拉病毒的RNA聚合酶活性从而达到抑制病毒复制的目的”[10]。

3 备受争议的“重新目的化”药物

从埃博拉疫情爆发直至现在，是否应该将有应用潜力、但未经批准的试验性药物或疫苗用于治疗，一直是饱受争议的话题。不仅科学家们争执不休，甚至连WHO都为之纠结——WHO曾表示使用这些试验性药物是有悖伦理且不明智的，然而在2014年8月12日，WHO召开伦理小组会议后认为，在特殊条件下使用未经验证的药物和疫苗来治疗埃博拉符合伦理学标准。MSF的ArmandSprecher认为，WHO前后态度差别如此之大，主要在于2名感染埃博拉病毒的美国人使用ZMapp治疗后康复的案例令人们转变了观念[11]。与此同时，科学家们纷纷集思广益，提出“老药新用”的建议及理论依据。事实上已有人付诸实践——利比里亚疫区的一名医生“兵行险着”，让诊所内的埃博拉病毒感染者服用了抗艾滋病药物拉米夫定，结果15人中13人生还，死亡率从原来的70%下降至13%。据悉，生还病人在感染后的5天内服用了拉米夫定，而死亡的2人在服用药物时已感染了5～8天。该医师表示，如果患者及早就医，药物就能更好地发挥作用；病人随时可能失去生命，让他无暇去“设计大规模随机对照试验”来说服持怀疑态度的人[12]。表2对部分学者关于“重新目的化”药物的观点进行了归纳。

表2 或可用于抗击埃博拉出血热的已上市药物及其理论依据Table 2 Approved drugs for possible treatment of Ebola hemorrhagic fever and their theoretical basis

4 展望

目前，世界各国在埃博拉病毒的其他研究方面也取得了一定成果。美国犹他州大学的生物化学家研发出一种模拟肽，可呈现各种类型埃博拉病毒均具有的高度保守的关键功能区，该区域蛋白质控制病毒进入宿主细胞，引发埃博拉出血热。上述成果适用于高通量药物筛选，有助于在浩如烟海的候选药物中快速找到抗击埃博拉病毒的新药[14]。法国媒体近来报道，该国研究人员研制出仅需15min即可获得结果的埃博拉病毒快速检测法；而目前在埃博拉疫区，医护人员使用的检测方法通常需要6～7h[15]。此外，有研究人员认为，从痊愈的埃博拉病毒感染者以及携带病毒却没有任何症状的人身上或可找到治愈埃博拉的方法——将痊愈者或隐性感染者血液中存在的能够阻击病毒的抗体分离出来，再应用于患者。当然，业界对于该建议的可行性也存在着颇多争议。

面对埃博拉疫情，我们应有理由相信其终将被控制和消灭。国内专家指出，尽管埃博拉病毒为易变的RNA病毒，但目前尚无证据表明该病毒已出现变异或产生新的传播途径，因此追踪、隔离、治疗仍是可行手段；公共卫生体系健全的国家因拥有规范的检测和救治手段，大规模暴发疫情的风险仍不大；另外，此次疫情也促使疫苗和药物的研发进度大大加快，这也将有助于控制疫情。近来，由于采取措施及时得当，尼日利亚已被WHO从埃博拉疫情重灾区名单清除，这或许表明埃博拉疫情的蔓延趋势在一些地区已经得到初步遏制。

我们期望更多的抗埃博拉病毒感染新药不断涌现，也希望那些在临床前研究中显示出优异活性的药物，在后续的临床研究中能有更好表现，为疫区患者带来曙光。

[1]中国日报网. 世卫总干事：医药商利欲熏心导致埃博拉疫苗研发缓 慢[EB/OL]. （2014-11-04）. http://world.chinadaily.com.cn/2014-11/04/content_18865598.htm.

[2]生物探索. 最可能出现输入性埃博拉病例的30个国家，中国第16位 [EB/OL]. （2014-10-17）. http://www.biodiscover.com/news/ politics/113724.html.

[3]Mullin E. 10 drugs that could stop Ebola [EB/OL]. （2014-10-14）. http:// www.fiercebiotechresearch.com/offer/gc_ebola?sourceform=Organic-GC-Ebola-FierceBiotechResearch.

[4]生物谷. GSK埃博拉疫苗传来好消息，I期试验安全性良好[EB/ OL]. （2014-09-22）. http://news.bioon.com/article/6659088.html.

[5]果壳网. 埃博拉疫苗推迟上市[EB/OL]. （2014-10-21）. http://www. guokr.com/article/439359/.

[6]中国新闻网. 埃博拉死亡人数达4493人 美第二例感染病例引关注 [EB/OL]. （2014-10-16）. http://www.chinanews.com/gj/2014/10-16/6683590.shtml.

[7]第一财经日报. 药企补位埃博拉阻击战 疫苗最快2015年使用 [EB/OL]. （2014-11-04）. http://money.163.com/14/1104/02/ AA6211K500253B0H.html.

[8]生物谷. 安进携手盖茨基金会寻找埃博拉药物ZMapp生产新方法[EB/OL]. （2014-10-23）. http://news.bioon.com/article/6660636.html.

[9]生物探索. 治疗埃博拉病毒感染药物研究新动态[EB/OL]. （2014-10-12）. http://www.biodiscover.com/news/research/112508.html.

[10]和讯网. 中国向非洲发运抗埃博拉药物[EB/OL]. （2014-10-16）. http://news.hexun.com/2014-10-16/169378788.html.

[11]生物360. Science：埃博拉阴云下的药物伦理之争[EB/OL]. （2014-10-14）. http://www.cnbeta.com/articles/336767.htm.

[12]医学界杂志. 拉米夫定抗埃博拉病毒有特效？[EB/OL]. （2014-10-06）. http://www.doctorpda.cn/news/6731.

[13]中国证券网. 两“老药”对埃博拉病毒有效[EB/OL]. （2014-10-21）. http://www.cnstock.com/v_news/sns_bwkx/201410/3214390.htm.

[14]网易探索. 美国研发对抗埃博拉病毒的新型药物研发工具[EB/OL]. （2014-10-09）. http://discovery.163.com/14/1009/09/ A83TFVSL000125LI.html.

[15]参考消息. 法国研制出埃博拉快速检测法 15分钟出结果[EB/OL].（2014-10-22）. http://world.cankaoxiaoxi.com/2014/1022/536625.shtml.

Recent Development of Research on Anti-Ebola Virus Drugs

YANG Zhenzheng, XING Aimin, KANG Yinhua, FAN Ming, ZHENG Xiaonan
(EditorialOffceofProgressinPharmaceuticalSciences,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)

The recent achievements in research on anti-Ebola virus drugs, and the approved drugs which might be used for the treatment of Ebola hemorrhagic fever have been summarized and introduced in this paper, so as to provide references for the further development of new drugs against Ebola virus and the discovery of therapeutic regimen for Ebola hemorrhagic fever.

Ebola virus; vaccine; new drugs research and development; approved drug

R373.32

A

1001-5094(2014)09-0707-05