张莲 毕宏生 郭俊国

【文献综述】

抗TNF生物制剂在葡萄膜炎临床治疗中的应用进展△

张莲 毕宏生 郭俊国

葡萄膜炎；抗肿瘤坏死因子；生物制剂；肿瘤坏死因子；临床治疗

目前，葡萄膜炎的治疗主要应用激素和免疫抑制剂，虽然能选择性地作用于免疫细胞亚群，取得较好的临床疗效，但长期应用毒副作用很大。近几年，随着对葡萄膜炎病理机制的深入研究，抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)生物制剂等具有明确作用靶点的治疗方法得到极大的发展并应用于临床，在葡萄膜炎的治疗方面具有良好的应用前景，抗TNF生物制剂有望成为葡萄膜炎治疗的一线药物。本文将抗TNF生物制剂的作用机制、治疗葡萄膜炎的给药方式与剂量、疗效、不良反应及应用前景等方面作一综述。

[眼科新进展，2014，34(12)：1187-1189,1196]

葡萄膜炎是导致全世界盲和视觉损害的主要原因之一，越来越多的研究证实葡萄膜炎是一种免疫功能紊乱导致的免疫性疾病，临床症状主要有视力下降、眼红、眼痛、畏光、流泪、飞蚊症等[1]。葡萄膜炎的种类繁多、病因复杂，多发于青壮年和儿童，目前临床治疗主要为全身或局部应用激素和免疫抑制剂，长期应用不良反应极大，因此葡萄膜炎需要更有针对性的治疗手段。作用于细胞因子的生物制剂近年来备受关注，生物制剂是以各类具有科研价值的碳基生物为原料，利用传统技术或现代生物技术制造后作用于人体各类生理疾病的预防、诊断和治疗的各种形态制剂。主要包括单克隆抗体、可溶性受体、细胞因子本身和细胞因子拮抗剂。目前研究和应用于葡萄膜炎最多的生物制剂主要为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制剂[2]，包括英夫利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、依那西普(Etanercept)、高利单抗(Golimumab)等，本文就抗TNF生物制剂的作用机制、临床疗效、注意事项、不良反应等作一综述，为葡萄膜炎的临床治疗提供一定的思路或指导。

1 TNF与葡萄膜炎的病因病理机制

TNF是由激活的巨噬细胞、CD4+淋巴细胞和自然杀伤细胞等产生的一类细胞因子，主要激发和维持自身免疫性疾病的炎症反应，对维持人体的免疫稳定具有重要的作用，TNF的表达异常可引起多种全身或局部疾病。近几年研究表明，葡萄膜炎主要是由Th1和Th17细胞介导的自身免疫性疾病[3]，葡萄膜炎病变时，TNF细胞因子作用活跃[4]。罗毅[5]发现葡萄膜炎患者外周血中TNF-α水平明显高于对照组，实验组经PCR扩增后可见特异性TNF-α扩增产物，而对照组未见特异性TNF-α扩增产物。Mizuk等[6]在动物实验中发现在实验性自身免疫性葡萄膜炎的发病期外周血中TNF-α水平急剧上升，在缓解期TNF-α水平下降。因此，TNF是葡萄膜炎发生和致病的关键细胞因子之一。抑制TNF的过度表达可针对性地治疗葡萄膜炎，而抗TNF生物制剂可与TNF受体或直接与TNF结合，抑制TNF的表达，并进一步抑制巨噬细胞激活，从而抑制免疫反应及炎症过程，达到治疗葡萄膜炎的目的。

2 抗TNF生物制剂的作用机制

抗TNF生物制剂根据结构和作用机制分为两类：(1)单克隆抗体，主要有英夫利昔单抗、阿达木单抗和高利单抗，均可识别并结合TNF。英夫利昔单抗是人鼠嵌合的单克隆抗体，通过结合具有可溶性和膜结合型的TNF-α并抑制其活性。阿达木单抗是完全人源化的针对TNF-α的单克隆抗体，可高亲和力地结合TNF-α，破坏细胞因子与受体结合，溶解表达TNF-α的细胞而起作用。高利单抗也是完全人源化的能结合可溶性和跨膜形式TNF-α的单克隆抗体，通过阻止其与TNF受体结合，从而抑制TNF的生物学活性，最终抑制由TNF介导的异常免疫反应及炎症过程[7]。(2)重组体融合蛋白，代表制剂是依那西普，由人类免疫球蛋白IgG的Fc片段和2个p75TNF受体连接形成，能与TNF-α受体形成不稳定的复合物，此外还能与TNF-β受体结合，竞争性地阻断TNF与细胞表面的受体结合，从而抑制由TNF介导的异常免疫反应及炎症过程[8]。

3 抗TNF生物制剂在葡萄膜炎治疗中的应用

3.1 英夫利昔单抗 英利昔单抗(Infliximab)是人鼠嵌合的单克隆抗体，作用靶点是TNF-α，给药方式为静脉注射，剂量为第1周、2周、3周3～5 mg·kg-1，第4～8周维持剂量3～10 mg·kg-1，儿童最大剂量20 mg·kg-1。其副作用比激素和免疫抑制剂少，且具有见效快[9]、降低复发率、减少复发次数[10]、减少激素和免疫抑制剂用量[11]的优点。近几年对英夫利昔单抗的研究主要集中在白塞病性葡萄膜炎的治疗[9-10]。Matsuda等[11]报道了日本第1例英夫利昔单抗用于治疗强直性脊柱炎伴发的葡萄膜炎，目前研究发现英夫利昔单抗还对青少年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)伴发的葡萄膜炎[12]、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变[13]、交感性眼炎[14]、VKH(Vogt-小柳原田综合征)[15]等有效。虽然英夫利昔单抗具有见效快、复发率低、复发次数少的优点，但却具有长期使用疗效降低的缺点，可能与抗核抗体的产生有一定联系，导致英夫利昔单抗长期应用疗效降低[16]。同时也不能忽视英夫利昔单抗的输液反应、感染、潜伏期结核病反应、自身抗体和转氨酶升高等不良反应[17]。

3.2 阿达木单抗 阿达木单抗(Adalimumab)是一个完全人源化的治疗葡萄膜炎的使用风险更低的有效药物，作用靶点是TNF-α，给药方式为皮下注射，成人剂量：首次剂量每周80 mg，每隔1周40 mg；儿童剂量：体质量15～30 kg的每隔1周20 mg，体质量≥30 kg的每隔1周40 mg。具有减少复发次数[18]、降低复发率[19]、减少激素和免疫抑制剂用量的优点，并且治疗青少年特发性关节炎的疗效比英夫利昔单抗好[12]。早期的临床研究表明阿达木单抗主要用于青少年型葡萄膜炎，尤其是青少年特发性关节炎伴发的葡萄膜炎[18-19]。近期研究表明阿达木单抗对成年患者也有明显的疗效，可以在逐步减少激素用量的基础上有效改善前房和玻璃体的炎症，而且使黄斑囊样水肿得到明显改善[20]。近期Suhler等[21]评估了阿达木单抗治疗非感染性葡萄膜炎的有效性和安全性，表明阿达木单抗可以降低复发率、减少免疫抑制剂的用量。此外研究发现阿达木单抗还对抗核抗体相关性葡萄膜炎[22]、小柳原田综合征[23]、特发性葡萄膜炎[23]、白塞病性葡萄膜炎[24]等有效。阿达木单抗应用中易出现注射部位疼痛、出血及出疹等一系列注射反应[25]。Li等[26]报道了1例发展为视神经炎并出现脱髓鞘疾病并损害视功能的并发症。

3.3 依那西普 依那西普(Etanercept)是一种能与TNF-α和TNF-β结合的重组体融合蛋白，给药方式为皮下注射，成人剂量：每周或每隔一周50 mg；儿童剂量：体质量≥63 kg的每周50 mg，体质量<63 kg的每周0.8 mg·kg-1(最大剂量每周50 mg)。短期疗效虽然不如英夫利昔单抗和阿达木单抗，但长期使用不会产生抗药抗体，并且具有感染风险小的优势。10 a前认为英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗眼内炎症的效果比依那西普好[27-28]。然而近期的研究表明依那西普对青少年特发性关节炎伴发的葡萄膜炎有一定疗效[29]，而且可以持续缓解临床症状，具有较好的长期疗效[30]。而依那西普常见的副作用有头痛、腹痛、贫血及注射部位反应等[29]，其他的不良反应是宿主对感染的防御下降，包括呼吸道感染、肺结核和败血症[31]。Van Dartel等[32]发现，患有风湿性关节炎应用依那西普后并发医源性感染和危及生命的并发症数量比用英夫利昔单抗和阿达木单抗的少，而应用英夫利昔单抗和阿达木单抗的在感染数量上没有明显差别。因此在使用这些疗法之前应进行适当的筛选以降低风险。

3.4 高利单抗 高利单抗(Golimumab)作为一种新型TNF抑制剂已推向市场，作用靶点是TNF-α，给药方式为皮下注射，剂量为每个月50 mg，除了溃疡性结肠炎第1周200 mg、第2周100 mg，然后每4周100 mg，具有见效快[33]、减少复发次数、减少激素和全身免疫抑制剂用量的特点[34-35]，并具有给药次数少(每个月1次)及皮下注射的优势，产生过敏反应的可能性更小，因此会成为治疗葡萄炎的最有前景的治疗方法。研究报道高利单抗可成功控制顽固性葡萄膜炎(尤其是青少年特发性关节炎伴发的葡萄膜炎)[33-35]。Miserocchi等[33]报道应用高利单抗2周后眼内炎症就得到有效改善，说明高利单抗也同英夫利昔单抗一样见效快。此外高利单抗还对脊柱关节病伴发的葡萄膜炎有效[36]。到目前为止，高利单抗主要用于其他主要的TNF抑制剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普)效果不好或不能耐受的病例。基于可能得到的有限数据，高利单抗跟英夫利昔单抗一样见效快，但几个月的成功治疗后也会产生抗体[36]，所以其长期有效性和安全性仍需更多的研究证实。

4 抗TNF生物制剂的临床选择

葡萄膜炎治疗方案的选择应依据发病的临床表现，选择合适的治疗药物或方法。(1)急性葡萄膜炎：治疗方案应集中于短期内对炎症的快速有效控制上，比如皮质类固醇；(2)慢性和复发性葡萄膜炎，治疗方案应主要集中在使用最小药物剂量、带来最小副作用的基础上使炎症得到控制；(3)对皮质类固醇激素耐药严重，传统免疫抑制剂无效的难治性葡萄膜炎，可以考虑使用抗TNF生物制剂；(4)当使用第一种抗TNF生物制剂疗效不好时，为了控制炎症可以转换为另一种生物制剂，主要应用于复发或出现严重副作用的病例。考虑到药物费用和缺乏长期的安全性数据，对大多数并不常规推荐生物制剂作为非感染性葡萄膜炎的一线药物。对皮质类固醇耐药严重的非感染性葡萄膜炎，首先应用传统的免疫抑制剂，若有效则对患者密切监控；若无效，则应用抗TNF生物制剂，如白塞病和VKH(Vogt-小柳-原田综合征)可应用英夫利昔单抗和阿达木单抗；青少年特发性关节炎伴发的葡萄膜炎可选用阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普和高利单抗；特发性葡萄膜炎可应用阿达木单抗和英夫利昔单抗。

5 小结

TNF抑制剂的优点是在治疗眼部炎症方面比免疫抑制剂靶点明确，见效更快，而且副作用更小。当传统的免疫抑制疗法无效或不能耐受时，生物制剂成为有针对性的选择，只要对患者采取适当的监控，生物疗法能明显改善葡萄膜炎患者的生活质量，尤其对伴有全身并发症的患者。抗TNF生物制剂在葡萄膜炎治疗方面会有很好的应用前景，英夫利昔单抗和阿达木单抗的早期成功为新型TNF抑制剂用于治疗眼内炎症铺平了道路，进一步的研究主要集中在新型生物制剂(高利单抗、赛妥珠单抗)的长期安全性和有效性方面。

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date：May 23，2014

National Natural Science Foundation of China(No:81373826)From theShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine(ZHANG Lian)，Jinan250014，ShandongProvince，China;AffiliatedEyeHospital，ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine(BI Hong-Sheng)，Jinan250002，ShandongProvince，China;EyeInstitute，ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine(BI Hong-Sheng，GUO Jun-Guo)，Jinan250002，ShandongProvince，China

Application progress of anti-TNF biologic agents for uveitis

ZHANG Lian，BI Hong-Sheng，GUO Jun-Guo

uveitis;anti-tumor necrosis factors;biologic agents;tumor necrosis factors;clinical treatment

Recently,the mainly therapeutic strategy of uveitis is corticosteroids and immune inhibitors,although they obtain good clinical curative effects by playing role in immune cell subpopulation selectively,long-term side effects are very serious.In recent years,with the better understanding of the pathogenesis of uveitis,some new therapies which have clear targets (such as anti-TNF biologic agents)gain great development and have been used in clinic.They have good application prospect in the treatment of uveitis and they are expected to become the first-line of uveitis treatment.This article reviews the differences in the mechanism of action,route of administration,dosage,efficacy,adverse reaction and application prospect of anti-TNF biologic agents in order to be beneficial to the treatment of uveitis.

张莲，毕宏生，郭俊国.抗TNF生物制剂在葡萄膜炎临床治疗中的应用进展[J].眼科新进展，2014，34(12)：1187-1189,1196.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0330

张莲，女，1988年4月出生，山东泰安人，在读硕士研究生。主要研究方向为白内障及屈光不正。联系电话：18264136192；E-mail：zhanglian20085566@163.com

About ZHANG Lian：Female，born in April，1988.Postgraduate student.Tel:18264136192;E-mail:zhanglian20085566@163.com

2014-05-23

修回日期：2014-08-13

本文编辑：方红玲

国家自然科学基金资助(编号：81373826)

250014 山东省济南市，山东中医药大学(张莲)；250002 山东省济南市，山东中医药大学附属眼科医院(毕宏生)；250002 山东省济南市，山东中医药大学眼科研究所(毕宏生，郭俊国)

毕宏生，E-mail:bhs201307@163.com

Accepted date:Aug 13，2014

Responsible author:BI Hong-Sheng，E-mail:bhs201307@163.com

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(12):1187-1189,1196]