申国庆

中国医学科学院皮肤病医院，南京 210042

从罕见药物脱发溯及说明书修改后建立通报制度的必要性

申国庆

中国医学科学院皮肤病医院，南京 210042

通过氯雷他定引起罕见脱发的案例分析，检索药品新的不良反应。药品说明书修改版已列罕见反应，临床获知信息滞后，存在修改与使用者知晓内容的时间盲区，不利用药安全监护。需要建立说明书用药警示内容修改后的通报制度，真正达到修改说明书的作用与目的。

氯雷他定片；脱发反应；说明书修改目的

药品说明书中禁忌、不良反应、注意事项和药物相互作用等条项，是临床特别关注的安全用药预警信息，及时了解可加强监控，避免和减轻这类情况的重复发生。本文通过一起罕见案例分析，感受到国家现有修改说明书的管理规定在执行中没有到位，没能建立修改后后续通告责任和相关规程，使公众获悉信息滞后，不利于临床用药预警，值得医疗界引起关注。

1 案例简介

2013年6月间一位年轻的女性患者，因头皮、腹部和背部皮肤红疹反复发作伴瘙痒来我院就诊，经诊断为湿疹，给予氯雷他定片（商品名：百为坦，河南省三门峡赛诺维制药有限公司生产），1天1片，腹部和背部外涂复方益康唑乳膏（商品名：派瑞松）和复方肝素软膏，头部外涂醋酸肤轻松擦剂（后两种药为本院院内制剂）。该患者口服氯雷他定片7～8天后头发出现一把一把的脱落，继续服用至14天，头发整片整片的脱落，仅剩脑后少量稀发，瘙痒症状未见明显改善。停用氯雷他定片，重返医院治疗脱发，疑脂溢性脱发，给予醋酸曲安奈德注射液50 mg肌注，同时早上8点口服甲强龙片8 mg，头部加用米诺地尔洗剂外涂（本院院内制剂）。患者服用甲强龙片期间月经持续不尽，停药后症状消失，但脱发未能得到有效控制，不到1个月头发完全脱尽，头皮全部暴露，两个月后腋毛和阴毛也相续掉脱。

为排除患者机体自身诱因，进行了肝功能、雌激素水平、免疫指标和甲状腺功能检测。其中甲状腺功能检查9项指标呈8项正常，仅抗甲状腺球蛋白抗体一项为14.23 iu·mL-1，高于参考值（＜4.11）。其他各类检查均正常。临床认为，单项抗甲状腺球蛋白抗体指标高不能作为确诊甲状腺亢进的依据。

2 案例分析

该患者治疗皮肤湿疹前后未服用任何其他药物，各项体检没有其他疾病存在，家族及本人没有药物过敏史，引起脱发的诱因集中于氯雷他定片。氯雷他定为临床使用多年的抗组胺药，属三环类H1受体拮抗剂；其体内吸收迅速，经肝脏代谢为去羧乙氧基氯雷他定，后者为一新的抗组胺药地氯雷他定，其药效学强度约是氯雷他定的10倍[1]。由于氯雷他定的肝脏首过效应，凡抑制肝脏代谢的药物与其联合使用都会影响氯雷他定的代谢速度，肝功能不全患者会延长药物消除半衰期。但该患者没有联合口服用药，肝功能正常，不存在相互作用的代谢干扰和肝代谢问题。发生这样明显的药物不良反应可能与患者自身某种代谢酶或基因特质有关，其发生脱发之后对糖皮质激素的不耐受情况，从一侧面反映患者为高敏感体质。这种体质使氯雷他定在体内无法及时代谢，连续用药造成药物体内蓄积，产生毒副反应。毒副反应暂未波及心脏与肝脏功能，而直接影响毛发根部的毛囊组织引起脱发。国内健康受试者药动学研究报告指出，氯雷他定AUC的个体差异极为显著，而其代谢产物地氯雷他定只表现出中等强度的个体差异[2]。从患者连续服药瘙痒症状没有明显改善这一现象，也说明药物没有得到有效地代谢成为活性更强的去羧乙氧基氯雷他定，使之药物的作用没有显现。当然也不排除联合外用类固醇制剂和人体特质易引发不良反应的其他因素。

这例不良反应从服药到出现脱发，时间上极类似肿瘤化疗细胞毒药物，在化疗后的2～4周[3]，即脱发程度达到了世界卫生组织（WHO）标准的Ⅲ度[4]，头皮完全暴露。化疗药物引起脱发的机理为达到一定剂量后，会在较短时间内产生皮肤的毒性反应，使毛发根部的细胞群的有丝分裂受到限制，不能更新，导致其发生萎缩脱落[5]。而机体内因引起的脱发，如常见的脂溢性脱发一般为进行性的头发密度减少，头发逐渐稀疏，采用泼尼松等激素可控制或缓解病情[6]。该患者采用激素治疗未能控制和阻止病程的发展，呈一典型的拟细胞毒药物的脱发反应，其反应机理有待进一步的研讨。

3 讨论

3.1 追溯说明书修改前后变化

氯雷他定片20世纪90年代初在我国上市，2000年美国FDA批准作为非处方药，不良反应相对较少，多为说明书所列已熟知的不良反应：乏力、头痛、嗜睡、口干、胃肠道不适，包括恶心、胃炎以及皮疹等。在临床上被广泛用于过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其它过敏性皮肤病的治疗。作为一个新药，长期大量在各类人群的使用会有新的临床反应出现，如国内也有引起心动过速及心悸的不良反应报告[7]，为抗组胺这类药特有少见反应。所以国家相关部门要求通过药品说明书的修改，将新出现的不良反应告知使用者以引起重视，是安全用药的一个措施。事实是，老的使用者往往因熟悉会忽略对说明书修改版的阅读，如氯雷他定说明书，原研产品（商品名：开瑞坦）2007年4月23日进行了修改，国产百为坦修改则是2011年8月16日，说明书“不良反应”项新增了罕见脱发、过敏反应、肝功能异常、心动过速及心悸等表述。对于过敏和肝功能异常临床用药都会考虑、怀疑到脱发这种特殊不良反应，如不告知或不随时查看说明书很难联想为非处方药氯雷他定所致。笔者在不良反应检索中，国内2012年报告1例罕见过敏反应[8]，为男性老年患者，也因湿疹服用氯雷他定1～2周即出现视物模糊，四肢重度水肿，皮肤反复脱屑，头痛，毛发及阴毛脱落等修改版说明书所列症状。后经激素等治疗1个月痊愈。该作者也未提及修改版说明书所列罕见反应。故此，关注与追踪说明书用药警示内容的修改信息，是安全用药防范所需，可以起到及时干预、避免严重不良反应的效果。

3.2 建立药品说明书用药警示内容修改的通报制度

药品说明书作为法律文书，医务人员必须认真阅读，在说明书指导下安全使用药品。但要多长时间复习和查阅说明书，使用者很难把握时间节点，只能依赖修改说明书的药企——告知使用者药品说明书已作了修改。这就需要建立制度，提请药企承担说明书修改后的告知义务与责任，不让其停留在纸面形式上，要做到“广而告之”。要求药企为修改说明书培训业务员，并在一定时间内将修改的说明书下传到医院和药店，对修改后的说明书进行备案。由药师将说明书修改信息发给临床医生和患者加以关注，做好临床用药监控。建议国家食品药品监管部门建立说明书修定数据专题查询网页，按说明书里的条项进行分类，重点是安全用药条项，让公众经常关注和快速查询了解，也可采用国家药品不良反应通报形式，分期发布。另外，对有用药警示内容修改的药品，也可在药品外包装上标注说明书修改日期，提醒人们重阅说明书的修改内容，达到修改的真正作用与目的，保护患者用药的安全性。

[1] 徐文言.地氯雷他定：一种新的抗组胺药[J].中华皮肤科杂志，2003，36（1l）：668-70.

[2] 张逸凡，陈笑艳，钟大放，等.氯雷他定及其活性代谢物去羧乙氧基氯雷他定在中国健康受试者的药动学[J].中国药理学报（英文版），2003，24（7）：716-8.

[3] 邵彬，王宽宇.化疗脱发的研究现状[J].牡丹江医学院学报，2010，31（5）：71-3.

[4] 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版社，2003：288-306.

[5] VenkataramM.Changingtrendsinhairrestoration surgery[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol,2006,72 (2):103-12,125.

[6] 赵辩.临床皮肤病学[M].第2版.南京：江苏科学技术出版社，1993：945，949.

[7] 靳婷.氯雷他定可致严重药物不良反应——心脏毒性[J].首都医药，2006，（12）：31.

[8] 王连明.氯雷他定罕见不良反应一例[J].首都医药，2012，（2）：43.

R969.3；R951

A

1673-7806（2014）03-266-02

申国庆，女，主任药师

E-mail:shenguoqing@medmail.com.cn

2014-03-17

2014-04-28